抗生素PPT课件

第38章 抗生素,韩梅,抗生素：各种微生物产生的具有抑制或杀灭其他微生物作用的代谢产物。抗生素按来源分为： 天然抗生素 人工半合成,overview,background,抗生素按化学结构分为,-内酰胺类,氨基糖苷类,四环素类,氯霉素类,大环内酯类,第一节-内酰胺类抗生素 -lactam Antibiotics,中央：青霉菌周围：致病菌,1929年，英国科学家弗莱明,Sir Howard Walter Florey,Sir Chain,1929年Fleming意外发现在培养葡萄球菌的琼脂平板上污染青霉菌后有溶菌现象1940年Florey和Chain继Fleming（1929）之后，提炼青霉素结晶,由此开创了抗生素“黄金年代”。1960年以来，半合成抗生素成为热点，其中以-内酰胺类通过结构改造，获得的第二、三、四代头孢菌素最为显著,Alexander Fleming,概述,-内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素（-Lactam antibiotics）系指化学结构中含有-内酰胺环的一大类抗生素。-内酰胺环，为抗菌活性之关键。临床最为常用的药物是： 青霉素类：6-氨基青霉烷酸（6-APA） 头孢菌素类：7-氨基头孢烷酸（7-ACA),6-氨基青酶烷酸,7-氨基头孢烷酸,-Lactams,青霉素类6-APA,头孢菌素类7-ACA,头霉素类,碳青霉烯类,单环-内酰胺类,氧头孢烯类,通过改造6-APA或7-ACA获得大量各具特点的抗生素。,青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类,头霉素类 单环-内酰胺类,-内酰胺类抗生素,（一）青霉素类 按抗菌谱和耐药性分为5类： 1窄谱类 以注射用青霉素G和口服用青霉素V为代表。 2耐酶类 以注射用甲氧西林和口服、注射用氯唑西林、氟氯西林为代表。 3广谱类 以注射、口服用氨苄西林和口服用阿莫西林为代表。 4抗铜绿假单胞菌广谱类 以注射用羧苄西林、哌拉西林为代表。 5抗G-类 以注射用美西林和口服用匹美西林为代表。（二）头孢菌素类 按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。 1第一代 以注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄为代表。 2第二代 以注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛为代表。 3第三代 以注射用头孢哌酮、头孢噻肟和口服用头孢克肟为代表。 4第四代 以注射用头孢匹罗为代表。（三）其他-内酰胺类 包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环-内酰胺类。（四）-内酰胺酶抑制药 包括棒酸和舒巴坦类。（五）-内酰胺类抗生素的复方制剂,-内酰胺类抗生素分类,-内酰胺类抗生素的共性,一、化学结构相似,6-氨基青酶烷酸,7-氨基头孢烷酸,完全交叉过敏,天然青霉素,半合成青霉素,头孢菌素类,部分交叉过敏,部分交叉过敏,二、有交叉过敏反应,现认为部分交叉过敏,-内酰胺类抗生素的共性,(一）作用于细菌体内的青霉素结合蛋白（PBPs，即粘肽合成酶）抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解。,三、抗菌机理相同,PBPs分两类，一类是具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细菌细胞壁合成。另一类为具有羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关。细菌种类不同，所含PBPs数目不等。,-内酰胺类抗生素的共性,-内酰胺类抗生素抗菌机制图示,青霉素,青霉素结合蛋白（PBPs，转肽酶）,胞壁酸,G+ G-,抗菌特点：繁殖期快速杀菌剂； 对人体细胞无影响 青霉素对G菌作用强，对G-菌作用弱,青霉素,青霉素,（一）作用于细菌体内的青霉素结合蛋白（二）促发自溶酶活性，使细菌溶解。影响抗菌作用的主要因素：药物透过革兰阳性菌细胞壁或阴性菌脂蛋白外膜（即第一道穿透屏障）的难易；对-内酰胺酶（第二道酶水解屏障）稳定性；对抗菌作用靶位PBPs的亲和性。,三、抗菌机理相同,-内酰胺类抗生素的共性,（一）产生水解酶（二）酶与药物牢固结合（三）改变靶位结构（四）胞壁外膜通透性改变（五）增强药物外排（六）自溶酶缺少,四、细菌产生耐药性的机制相同,-内酰胺类抗生素的共性,CH-COOH,Drug,（一）产生水解酶 水解机制（最常见的机制）,金葡菌、大肠杆菌 -内酰胺酶(青霉素酶) 青霉素 绿脓杆菌、大肠杆菌 -内酰胺酶 头孢菌素,Drug,（二）酶与药物结合 牵制机制,-内酰胺酶,+,广谱青霉素23代头孢菌素,形成屏障作用,药物滞留膜外不能与PBPs结合,Drug,Drug,金黄色葡萄球菌产生新的PBP2a与-内酰胺亲和力下降形成耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有多重耐药性,（三）改变靶位结构对PBPs的亲和力降低,PBP的质：MRSA PBP2 高度耐药PBP的量：增加低、中度耐药,青霉素结合蛋白,G-,Drug,（四）改变菌膜通透性,突变,G-外膜孔道蛋白结构改变或表达减少或消失 不能进入菌体耐药,亚胺培南,亚胺培南,外排泵排出通道(OprM),外 膜,外周胞质,细胞质膜,外排泵 (Mex B),膜孔蛋白,Drug,（五）增强药物外排 转运子-外膜蛋白-附加蛋白 主动外排药物低水平的非特异性、多重性耐药,一、青霉素类抗生素,母核：6-氨基青霉烷酸（6-APA） A环（噻唑环） B环（-内酰胺环）侧链：R-CO-组成,天然青霉素 青霉素G 半合成青霉素,青霉素的分类,抗菌谱、对青霉素酶的稳定性及耐酸性,来源,口服耐酸青霉素耐青霉素酶青霉素广谱青霉素抗铜绿假单胞菌青霉素抗G-杆菌青霉素,（一）窄谱青霉素类,【来源及化学】由青霉菌培养液中提取第一个用于临床的抗生素。有机酸性质不稳定 -水溶液易失效并产生致敏物，故须临用前配制； -易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用特点：不耐酸、不耐酶、窄谱,青霉素G（ penicillin G, benzylpenicillin, 苄青霉素）,【体内过程】,吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴；分布：主要分布于细胞外液，可达关节腔、浆膜 腔、间质液、淋巴液、中耳液及各组织 不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液 可达有效浓度消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄， 90%经肾小管分泌；t1/2 0.5-1h 因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除延长作用时间。,用国际单位U表示，理论效价： 青霉素G钠1670U1mg 青霉素G钾1598U1mg 其他青霉素均以mg为单位青霉素有三种剂型：水溶性的青霉素钠或钾盐混悬剂普鲁卡因青霉素（双效西林）油剂苄星青霉素（长效西林）,剂量单位及剂型,剂量,时间（h）,青霉素G,普鲁卡因青霉素G,普鲁卡因青霉素：80万U，缓慢吸收，作用持久，维持24 h油剂苄星青霉素：120万U，可维持15天,可用于预防风湿热,【抗菌作用】,G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等G+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、产气夹膜梭 菌、乳酸杆菌等G-菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百 日咳杆菌等，但对大多数的G-杆菌无效螺旋体、放线菌 联想记忆青霉素抗菌谱 “廉颇落荒白灰滩”【链葡（破）螺放白肺炭）,对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用,给药后的葡萄球菌,【临床应用】,溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、心内膜炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素；G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病；钩端螺旋体病、梅毒、回归热；放线菌病,青霉素G的临床应用,流脑咽炎猩红热白喉扁桃心内膜肺炎丹毒破伤风疖痈败血与蜂窝防线菌病钩体病淋病梅毒回归热,歌诀记忆,1. 变态反应主要不良反应 致敏原：青霉噻唑、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物 表现：药疹、斑丘疹、皮炎、血清病 过敏性休克（最严重）,【不良反应】,过敏性休克,发生率:0.41.0/万，死亡率1/10万。可发生于任何给药途径，与年龄、性别、用药剂量无关,青霉素溶液中的降解产物,青霉噻唑蛋白,青霉烯酸,6-APA高分子聚合物,全抗原,机体,抗体,速发型变态反应,过敏原：,半抗原+蛋白,过敏性休克的临床表现：,呼吸衰竭：喉头水肿，肺水肿支气管痉挛-呼吸道阻塞-呼吸困难。,中枢抑制导致意识丧失、昏迷、抽搐、大小便失禁等。,循环衰竭：血压下降，脉博细弱。,防治：-询问病史、过敏史； -药物新鲜配制； -避免饥饿时注射或局部用药； -皮试； -作好抢救准备首选肾上腺素,过敏性休克的抢救：,发生过敏休克,立即皮下或肌注0.1%肾上腺素0.51.0 mg。严重者应稀释后缓慢静脉推注或滴注，必要时加用糖皮质激素和抗组织胺药。,赫氏反应：用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理：螺旋体抗原抗体免疫反应，短时间内被 杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素 预防：初次小剂量给药3.其他：局部刺激（疼痛、硬结）、高血钾、高血钠等,【不良反应】,青霉素G的优、缺点,优 点 缺 点 杀菌力强 不耐酸 毒性低 不耐酶 价格低廉 抗菌谱窄 使用方便 易致过敏反应,耐酸不耐酶可口服抗菌谱与抗菌活性同青霉素G用于轻症感染、巩固治疗和预防复发,青霉素（ penicillin ）,(二)耐酸青霉素,1.耐酸、耐酶,2.抗菌谱青霉素,3.不易透过血脑屏障,4.抗菌活性青霉素,耐青霉素金葡菌(MRSA)感染的首选药,苯唑西林（oxacillin）氯唑西林（cloxacillin）氯唑西林（cloxacillin）等,特点 :,（三）耐酶青霉素类,（四）广谱青霉素类,特点耐酸-可口服不耐酶-对耐药金葡菌感染无效；对G+菌作用弱于青霉素对G-杆菌有效-可用于伤寒、副伤寒;G-杆菌所致的呼吸道、尿路感染以及幽门螺杆菌所致的胃炎和溃疡（阿莫西林）阿莫西林与氟氯西林（biflocin,新灭菌）合用效果好，适应范围广,氨苄西林（Ampicillin ) 、阿莫西林（Amoxicillin ),（五）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类,特点不耐酸不耐酶-口服无效，对耐药金葡菌无效；抗G+菌作用与氨苄西林相似对大多数G-菌有效可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染；对铜绿假单胞菌作用强主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染,羧苄西林 （Carbenicillin）、哌拉西林（piperacillin）替卡西林（ticarcillin）、呋苄西林（furbuicillin）,假单胞菌属G-杆菌，有鞭毛，运动活泼。产生两种水溶性色素： -绿脓素：为蓝绿色的吩嗪类分合物，无荧光性，具 有抗菌作用。 -荧光素，呈绿色。绿脓素只有绿脓杆菌产生，故有诊断意义。绿脓杆菌能产生多种与毒力有关的物质，其中以外毒素A最为重要。,铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）,小 结,天然青霉素：不耐酸不耐酶耐酸青霉素类：耐酸不耐酶耐酶青霉素类：耐酸耐酶广谱青霉素类：耐酸不耐酶抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：不耐酸不耐酶,青霉素类抗生素的比较,天然青霉素,半合成青霉素,耐酶,广谱,抗绿脓广谱,G+菌,+,+,+,+,G-球菌,+,-,+,+,+ (绿脓-),-,-,G-杆菌,+ (绿脓+),用途,药物,耐PG的金葡菌感染,G-杆菌感染,绿脓等G-杆菌感染,PG,苯唑西林,氨苄西林,羧苄西林,敏感细菌感染,7-氨基头孢烯酸(7-ACA)，侧链修饰与青霉素一样均具有-内酰胺环特点：抗菌谱广,杀菌力强过敏反应发生率低对-内酰胺酶稳定 半衰期长、分布广,第二节 头孢菌素类抗生素,第一代：头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉啶第二代：头孢呋辛、头孢孟多第三代：头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶第四代：头孢匹罗、头孢吡肟,头孢菌素类抗生素分类,【体内过程】,除部分可口服，多数需注射给药吸收后分布良好，三、四代穿透力强，可透过血脑屏障主要经肾排泄（头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄）一般以原形排出,【药理作用与临床应用】,作用原理：与青霉素类抗生素相同第一代：抗G+ 二、三代，抗G- 弱， 对-内酰胺酶不稳定，主要用以治疗耐青霉素酶的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染第二代：抗G+ 一代，对G- 有明显作用，对-内酰胺酶比较稳定，对厌氧菌有一定作用，但对绿脓杆菌无效。主要用于产酶耐药G-感染以及敏感菌所致感染，一般G-杆菌感染可作首选药，,【药理作用与临床应用】,第三代：抗G+ 一、二代，抗G- 杆菌包括绿脓杆菌及厌氧菌强。主要用于重症耐药G-杆菌感染、混合感染（兼有厌氧菌和革兰阳性菌）第四代：抗G+ 、G- 均有高效，主要用于对第三代耐药的G-杆菌重症感染,【不良反应】,过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素交叉过敏肾毒性：第一代多见，头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑啉在大剂量时可能损害近曲小管，注意：避免与肾毒性的药物合用静脉炎或出血倾向：头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌酮；防治：Vit K其他：与乙醇合用出现“醉酒样”反应、二重感染等,也称双硫仑（disulfiram,双硫醒，戒酒硫）样反应头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢等有与戒酒硫相似的化构（其含甲硫四唑侧链，与双硫仑结构相似），对乙醇耐受力抑制乙醛脱氢酶血中乙醛积聚醉酒样症状如恶心、呕吐等，发生于用药72h后服药期间和停药3天内应忌酒,“醉酒样”反应,药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性第一代 G+强 G-弱 青霉素酶稳定 耐青霉素酶 有 铜绿假单胞菌 -内酰胺酶差 金葡菌感染 及厌氧菌无效第二代 G+强 G- 稍强 -内酰胺酶 产酶耐药G- 铜绿假单胞菌 稳定 杆菌感染； 降低 无效，部分对 敏感G+菌感染 厌氧菌有效第三代 G+ 弱 G- 强 高度稳定 重症耐药G- 基本无毒 铜绿假单胞菌 杆菌感染 及厌氧菌有效第四代 G+强 G-更强 高度稳定 同上 无毒,各代头孢菌素的特点,第三节 其他-内酰胺类抗生素,化学结构： -内酰胺环 杂环药物分类：（一）头霉素类 （二）氧头孢烯类 （三）碳青霉烯类 （四）单环-内酰胺类 （五）-内酰胺酶抑制剂,（一）头霉素类（cephamycins）,代表药：头孢西丁（cefoxitin）抗菌谱和抗菌活性与二代头孢相似，对厌氧菌有高效。对-内酰胺酶的稳定性较头孢类强用于治疗由需氧菌和厌氧菌引起的盆腔、腹腔及妇科的混合感染另有：头孢美唑（cefmetazole）、头孢替坦（ cefotetan）、头孢拉宗（cefbuperazone）等,（二）氧头孢烯类,代表药：拉氧头孢（latamoxef）特点：抗菌谱广、抗菌作用强，似三代头孢类对-内酰胺酶极稳定，在脑脊液、痰液中含量高可使凝血酶原或PLT功能障碍出血，严重者致死，用VK防止因毒性大，临床宁可用三代头孢类还有：氟氧头孢（flomoxef）,（三）碳青霉烯类,代表药：亚胺培南（imipenem,亚胺硫霉素)特点：高效、广谱、耐酶,对厌氧菌是-内酰 胺类中作用最强的（抗菌谱最广的抗生素之一）经肾排泄，t1/2短，在体内被脱氢肽酶水解失活，与脱氢肽酶抑制剂西司他丁（cilastatin）1:1配伍的制剂，称泰能（tienam，泰宁）主要用于G+、G需氧菌和厌氧菌，及MRSA所致各种严重感染,（四）单环-内酰胺类,代表药：氨曲南（aztreonam）， 人工合成的第一个单环-内酰胺类对G菌抗菌作用强大，对G+菌、厌氧菌作用弱特点：耐酶、低毒，可作氨基苷类替代药与-内酰胺类无交叉过敏，可用于青霉素过敏的患者,（五）-内酰胺酶抑制剂,克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦其本身抗菌活性很低能与-内酰胺酶形成不可逆的复合物酶失活保护-内酰胺类药不被破坏对抗细菌的耐药性。其本身遭到破坏，故被称为“自杀性酶抑制剂”（不可逆结合者）伍用-内酰胺类产生协同作用,-内酰胺类抗生素作用类型,I 类：窄谱-内酰胺类 如青霉素G及V，容易透过G+菌的粘肽层，但不能透过G-的外膜屏障，属于仅对G+菌有效而对G-杆菌无效的窄谱抗生素； II 类：广谱-内酰胺类如氨苄西林、羧苄西林阿洛西林、哌拉西林及某些头孢菌素，既能适度透过G+菌的粘肽层，又能很好的透过G-的外膜，因而具有广谱抗菌作用，但对G+的作用不如青霉素G；,小结, 类：不耐酶的-内酰胺类如青霉素G，能被G+球菌细胞外的_内酰胺酶灭活，不能到达PBPS部位因此，产酶菌株对其产生明显的耐药性；IV 类：耐G+菌产生的酶如苯唑西林、氯唑西林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等，对G+球菌的产酶菌株有效，但对染色体突变而改变PBPS结构者无效,-内酰胺类抗生素作用类型,V 类：耐G+球菌产生少量的酶如羧苄西林、阿洛西林、美洛西林及一、二代头孢菌素对胞膜外间隙存在少量_内酰胺酶时有效，大量酶时则被水解失活；VI 类：耐G-球菌产生大量的