β肾上腺素能受体阻滞剂的应用

肾上腺素能受体阻滞剂的应用,长庆油田职工医院 zxk,专家共识,阻滞剂的药理学阻滞剂在心力衰竭的应用阻滞剂在高血压的应用阻滞剂在冠心病的应用阻滞剂在心律失常的应用阻滞剂在其他心血管疾病或临床状况的应用,阻滞剂的药理学,定义和分类药代动力学的特点药理学及作用机制不良反应禁用或慎用与其他药物的相互作用,定义和分类,定义 人体交感神经活性主要由1和2受体介导，不同组织和器官内1和2受体分布不一。由抑制交感神经紧张活动和各组织受体兴奋的反应，可解释阻滞剂的药理作用。 阻滞剂对静息时心率和心肌收缩力的作用甚小，当交感神经激活如运动或应激时，可显著减慢心率和降低心脏收缩力。,肾上腺素能受体 1:心脏-产生变力性和变时性作用2:支气管.内脏血管床.子宫.胰岛细胞 周围血管壁 1:突触后和血管壁1,产生血管收缩2 :突触前2受体,肾上腺素能受体亚型的分布与效应,肾上腺素能受体亚型的分布与效应,分类 阻滞剂分为：非选择性：竞争性阻断1和2受体；1选择性：指其选择性阻滞肾上腺素能受体的能力 非选择性 普萘洛尔(心得安） 3:1 选择性 美托洛尔(倍他乐克) 75:1 阿替洛尔(氨酰心安) 75:1 赛利洛尔 70:1 比索洛尔(康可) 120:1 萘比洛尔 300:1,阻滞剂亦可分为脂溶性 脂溶性阻滞剂（美托洛尔、心得安、噻吗洛尔）可被胃肠道吸收，并在胃肠道和肝脏代谢（首剂效应），口服生物利用度低（10-30%），肝血流下降时易蓄积，且可进入中枢神经系统。水溶性 水溶性阻滞剂（阿替洛尔）胃肠道吸收不完全，以原型或活性代谢产物从肾脏排泄，不穿过血脑屏障，当肾小球滤过率下降时，半衰期延长。,常用药物的药理学分类1,常用药物的药理学分类2,常用药物的药理学分类3,药代动力学特点,药理学及作用机制,主要机制：对抗儿茶酚胺类肾上腺素能递质毒性尤其是通过1受体介导的心脏毒性，是此类药物发挥心血管保护作用。1抗高血压作用：降低心输出量，抑制肾素释放和AngII的产生、阻断能增加交感神经末梢释放去甲肾上腺素的突触前受体、以及降低中枢缩血管活性等作用有关。2抗心肌缺血作用：减慢心率、降低心肌收缩力和心脏耗氧量、心率减慢导致舒张期延长增加心肌灌注等。3阻断肾小球旁细胞1受体，抑制肾素-AngII-醛固酮系统。4改善心脏功能增加左室射血分数。5抗心律失常作用：减慢心室率、抑制异位起搏点自律性、减慢传导和增加房室结不应期。下调交感活性和抗心肌缺血、提高室颤阈值。其他：抑制肾上腺素能通路介导的心肌细胞凋亡、抑制血小板聚集、减少对粥样硬化斑块的机械应激、防止斑块破裂等。,1、体位性低血压 受体阻滞剂降低交感神经张力减少心输出量、降低外周血管阻力；并抑制肾素血管紧张素系统具有良好的降血压作用。因此，体位性低血压也比较常见，尤其在老年患者、剂量比较大时，为避免其发生，应嘱患者在体位变化时动作应缓慢，必要时减少用药剂量。 2、支气管痉挛 为药物对2受体阻滞作用所致。因此，一般来说禁用于患支气管哮喘和慢性阻塞性肺部疾病的患者。而对于一些肺部疾病较轻，而同时具有受体阻滞剂治疗强烈适应症（如慢性左心室功能不全、急性心肌梗死）时，可试用1受体受体选择性较高的药物如比索洛尔，用药后应密切观察患者症状，如无不适，可以进行长期用药。必须提出的是，对2受体的影响相对较小。在使用剂量较大时，仍然可以表现出对2受体的阻断作用。 3、加重外周循环性疾病 为药物对2受体阻滞，导致外周血管收缩，在原来患有闭塞性外周血管病的患者，可以使肢端苍白、疼痛、间歇性跛行症状加重。因此对这类患者，也禁用或慎用受体阻滞剂。,不良反应,4、心动过缓、传导阻滞 为药物对1受体的阻断，对心脏的负性频率和负性传导作用所致。近年来认为，受体阻滞剂引起心动过缓是药物发挥作用的表现形式，应根据心室率的下降来决定受体阻滞剂的用药剂量。用药后患者在白天清醒安静时心室率维持在5060次/分是临床上理想的治疗目标。如果用药后出现明显的窦房阻滞或窦性停搏，应考虑停用或减量受体阻滞剂。使用受体阻滞剂后如出现II度或II度以上的房室传导阻滞，应停用或减量受体阻滞剂。 5、心力衰竭加重 受体阻滞剂已经成为心力衰竭标准用药。在国内外的治疗指南中，明确提出，对所有没有受体阻滞剂应用禁忌症、心功能II、III级的心力衰竭患者，应常规使用受体阻滞剂。但受体阻滞剂具有潜在的加重心力衰竭症状的作用，主要是由于药物的负性肌力作用对心肌收缩力抑制，使心输出量进一步下降，肾血流量下降导致水钠潴留加重所致。主要表现在开始使用受体阻滞剂后的12月之内，这是导致受体阻滞剂在心力衰竭患者治疗失败的主要原因之一，也是人们对在心力衰竭使用受体阻滞剂的主要担忧所在。 6、脂质代谢异常 一般来说与药物对2受体的阻滞作用有关。表现为血甘油三酯、胆固醇升高，HDL胆固醇降低。在大剂量长期用药时可以发生。建议选用1选择性或1高选择性的受体阻滞剂，可以减轻或减少药物治疗带来的脂质代谢紊乱。必要时可以考虑选用调血脂药物治疗。,不良反应,7、掩盖低血糖症状 由于药物的对1受体的阻断作用使心率下降，引起可以掩盖早期的低血糖症状（如：心悸），这是受体阻滞剂长期以来不用于糖尿病患者的主要原因。但近年来大量的临床研究证实，受体阻滞剂用于冠心病和心力衰竭患者可以显著改善这些患者的预后，并且前瞻性糖尿病研究也证实了在糖尿病患者应用受体阻滞剂的安全性和有效性。受体阻滞剂在糖尿病患者带来的效益，远远大于这种副作用所引起的后果。因此，在有明确受体阻滞剂治疗适应证（如冠心病后、心力衰竭）的患者，应常规使用受体阻滞剂。 8、抑郁 这是由于药物对神经突触内受体的阻断影响神经递质的释放或灭活所致。出现明显的症状时，应考虑停药，也可以考虑换用水溶性受体阻滞剂如阿替洛尔。 9、乏力、阳痿 大剂量长期使用可能发生。必要时停药。对具有受体阻滞剂治疗强烈适应证的患者，可以考虑试用另一种受体阻滞剂。 10、反跳综合征 长期治疗后突然停药可发生，表现为高血压、心律失常和心绞痛恶化，与长期治疗中肾上腺素能受体敏感性上调有关。突然撤除阻滞剂是危险的，特别在高危患者，可能会使慢性HF病情恶化并增加AMI和猝死的危险。因此，如需停用阻滞剂应逐步撤药，整个撤药过程至少2周，每23日剂量减半，停药前最后的剂量至少给4 d。若出现症状，建议更缓慢地撤药。,不良反应,禁用或慎用的情况,下列情况下禁用或慎用阻滞剂：支气管痉挛性哮喘、症状性低血压、心动过缓（3个月）则均能改善心功能，LVEF增加；治疗4-12月，能降低心室肌重量和容量，改善心室形状，提示有延缓和逆转心肌重构作用。,阻滞剂在心力衰竭的应用-慢性收缩性HF,循证医学证据：迄今为止已有20个以上的安慰剂对照随机试验，逾2万例慢性HF患者应用阻滞剂。心性猝死是HF的死亡主要原因。MERIT-HF亚组分析：在NYHA心功能II、III、IV级患者中猝死分别占HF死因的64%、59%、33%，而阻滞剂能显著降低猝死率达41%-44%，这是其他药物所不能取代的。脂溶性药物，不但作用于心脏使心室率下降，心电活动稳定，而且能作用于中枢，阻断交感神经的作用，增加迷走神经对心脏的作用，减少猝死的发生。,阻滞剂在心力衰竭的应用-慢性收缩性HF,临床应用1适应证：所有慢性收缩性HF患者：NYHA心功能II、III级患者，以及阶段B、NYHA心功能I级患者（LVEF40%），需终身服用；NYHA心功能IV患者，待病情平稳（4日内未静脉用药，无液体潴留并体重恒定）后应用（IA）。早期应用。一般应在利尿剂基础上加用，阻滞剂可用于ACEI之前或之后，或二者合用。2禁忌证：支气管痉挛性疾病、心动过缓（60次/分）、II度以上的AVB（除非已安装起搏器）均不能应用。3制剂的选择：3项试验（CIBIS II、MERIT-HF和COPERNICUS）分别选用比索洛尔、美托洛尔缓释片和卡维地洛，阶段分析显示死亡率下降34%、34%、35%。结合我国实情，2007年中国慢性HF诊断治疗指南仍推荐美托洛尔平片可以用来治疗慢性HF。,阻滞剂在心力衰竭的应用-慢性收缩性HF,4剂量：目标剂量的确定：治疗应以个体化，一般以清晨静息心率55-60次/分（不55次/分）即为推荐剂量或耐受剂量。起始和维持剂量：在起始治疗前和整个治疗期间须无明显液体潴留，有明显液体潴留时需大剂量利尿，达到干体重（患者能平卧位）后再开始应用；从极低剂量开始：美托洛尔缓释片12.5mg1/d，美托洛尔平片6.25mg 2-3/d,比索洛尔1.25mg 1/d，卡维地洛3.125mg 2/d 若能耐受，每隔2-4w将剂量加倍。起始治疗中阻滞剂有时可发生液体潴留，需每日测体重，一旦体重增加即加大利尿剂用量，直至恢复治疗前体重，再继续加量，达到患者耐受剂量，临床最大剂量：美托洛尔缓释片200mg/d，美托洛尔平片150mg/d,比索洛尔10mg/d，卡维地洛50mg/d ；与ACEI合用：患者在应用受体阻滞剂前，ACEI不需调至最大剂量，在应用低、中等剂量时即可加服；二者的应用顺序并不重要，关键是尽早联合应用。,阻滞剂在心力衰竭的应用-慢性收缩性HF,5不良反应：低血压：若出现先停用硝酸酯类、钙拮抗剂或其他血管扩张剂，必要时ACEI减量，但一般不减利尿剂剂量，若低血压+低灌注，应将阻滞剂减量或停用。液体潴留。心动过缓和AVB。6HF加重时的处理：首先须鉴别是否与应用阻滞剂有关，如有关在轻、中度HF加重时，可加大利尿剂和ACEI的剂量；若HF恶化较重，可酌情减量或停用，待病情稳定后，再继续使用，否则将增加死亡率。应尽量避免突然停药，以免引起反跳和病情显著恶化。必要时伍用正性肌力药（磷酸二酯酶抑制剂更合适）。,阻滞剂在心力衰竭的应用-慢性舒张性HF,舒张性HF临床上多见于老年女性，常合并高血压+左室肥厚（约80%）、DN、房颤、CHD。循证医学证据临床应用,阻滞剂在心力衰竭的应用-慢性舒张性HF,循证医学证据：目前尚无评估阻滞剂对舒张性HF治疗效果的大型临床试验，仅有少数小样本研究，且多未能得出肯定性的结论。目前系经验性，主要依据： 阻滞剂具有减慢心率和改善心肌缺血的有益作用，可降低HF患者心性猝死和改善预后，对于可导致舒张性的HF的基础疾病系高血压、冠心病、肥厚型心肌病等均可作为一线用药。,阻滞剂在心力衰竭的应用-慢性舒张性HF,临床应用：1适应证：舒张性HF，尤其适用于高血压和左室肥厚、MI及有持续性或永久性房颤需要控制心室率的患者（I类推荐，证据水平C）。应控制舒张性HF的血压至40%的舒张性HF患者，阻滞剂应用的主要目的是减慢心室率、延长舒张期心室充盈时间和改善运动时血液动力学效应。适宜剂量：静息时心室率60-80次/分，运动时90-110次/分。及早用药和长期用药。老年患者对阻滞剂耐受性和疗效良好。,阻滞剂在HF应用要点（1）,所有慢性收缩性HF、NYHA II-III级或I级伴LVEF40%的患者均需终身应用。有液体潴留时必须先应用利尿剂，待液体潴留清除，处于干体重时方可应用。此时可先用ACEI、阻滞剂，重要的是二者早期联合应用。推荐应用美托洛尔缓释片或平片、比索洛尔、卡维地洛。剂量从小剂量开始，美托洛尔缓释片12.5mg1/d，美托洛尔平片6.25mg 2-3/d,比索洛尔1.25mg 1/d，卡维地洛3.125mg 2/d，每2-4周剂量加倍。,阻滞剂在HF应用要点（2）,对服用药物的监测指标是清晨静息心率55-60次/分阻滞剂可用于舒张性HF，尤其是伴有高血压和左室肥厚、MI、快速房颤而需要控制心室率者。注意事项：有支气管痉挛性疾病、心动过缓、II度以上AVB属禁忌证。有明显液体潴留，需大剂量利尿者，暂时不能应用。应用中需密切观察有无低血压、液体潴留或HF恶化、心动过缓或AVB等。,专家共识,阻滞剂的药理学阻滞剂在心力衰竭的应用阻滞剂在高血压的应用阻滞剂在冠心病的应用阻滞剂在心律失常的应用阻滞剂在其他心血管疾病或临床状况的应用,阻滞剂在高血压的应用,原发性高血压高血压急症,阻滞剂在高血压的应用-原发性高血压,作用机制：交感神经系统过度激活是导致原发性高血压患者血压升高和靶器官损害的重要机制。交感神经激活后通过多种途径升高血压。包括：增加肾血管阻力，促进肾素释放，后者进一步激活RAAS；促进抗利尿激素分泌导致水钠潴留；使血管壁的张力和对钠有通透性增加，并使血管对收缩血管物质的敏感性增加，从而增高外周血管阻力；产生对心脏的正性变时及变力作用而导致心排血量增加。阻滞剂通过拮抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用，主要降压机制涉及降低心排血量，通过减少肾素分泌而抑制RAAS系统，以及改善压力感受器的血压调节功能等。另阻滞剂还可通过降低交感神经张力而预防儿茶酚胺的心脏毒性作用，通过抑制过度的神经激素和RAAS的激活而发挥全面的心脏保护作用。,阻滞剂在高血压的应用-原发性高血压,循证医学证据STOP研究（瑞典老年高血压n=1627），治疗组使用（美托洛尔、阿替洛尔等）随访25月，与安慰剂对比，心血管事件（死亡、MI、猝中）减少40%（P=0.0031），总死亡率下降43% （P=0.0079）。2006年英国指南将阻滞剂降为第四线药（依据汇萃分析）；2007年欧洲指南再次列为一线药目前明确的两点：阿替洛尔能够降压，但缺乏心血保护作用。 阻滞剂用于老年单纯高血压患者的临床效果不如其他类别药物，原因：老年患者的血浆肾素活性低和受体的敏感性下降。联合治疗方案： 阻滞剂+长效CCB，可协同降压，还可以抑制CCB引起的反射性交感神经兴奋。 阻滞剂+噻嗪类利尿剂：既往最广泛应用近年来的证据有增加新发DN的危险，故避免用于代谢综合征或易患DN的高血压患者。比索洛尔对2/ 1=1/13，美托洛尔对2/ 1=1/12，卡维地洛对2、 1、均有作用。,阻滞剂在高血压的应用-原发性高血压,临床应用1适应证： 阻滞剂是高血压患者的初始及长期使用的药物之一，可单独或与其他药物伍用（I类推荐，证据水平A）； 年轻高血压患者可积极考虑应用，老年单纯收缩期高血压不首选阻滞剂（ I类推荐，证据水平C ）； 合并下列情况的高血压，应优先使用阻滞剂， 快速心律失常，如窦速、房颤（I类推荐，证据水平C ）， CHD如心绞痛、MI后（I类推荐，证据水平A）， 慢性HF （I类推荐，证据水平A）； 交感神经活性增高如高血压+心率增快、焦虑、围手术期高血压、高循环动力状态（甲亢） （IIa类推荐，证据水平C）；,阻滞剂在高血压的应用-原发性高血压,建议选用对1受体选择性较高或兼有受体阻滞作用的药物如美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛，此药物对糖、脂代谢、胰岛素敏感性、支气管和外周血管的不利影响小，可较安全地用于合并DN、COPD或外周血管病的高血压（IIa类推荐，证据水平C）。 阻滞剂+ CCB，目前推荐的降压联合治疗方案之一，高血压+CHD： 阻滞剂+ACEI（ARB），高血压+慢性HF： 阻滞剂+利尿剂+ACEI（ARB） （I类推荐，证据水平A）。 伴有代谢综合征或易患DN的高血压，一般不推荐阻滞剂作为初始治疗药物（IIb类推荐，证据水平C）2剂量与用法：口服参见药理部分，静脉参见高血压急症。,阻滞剂在高血压的应用-高血压急症,主动脉夹层ACS急性左心衰高血压+急性脑卒中高血压+脑出血,阻滞剂在高血压的应用-高血压急症（主动脉夹层）,主动脉夹层1作用机制： 阻滞剂主要通过阻断细胞膜上的受体，降低心输出量，减慢心率，阻断由于交感神经系统兴奋、去甲肾上腺素释放造成的血管收缩作用，从而降低高血压、减少脉压；通过降低心肌收缩力和收缩速率(dp/dt)，减慢心率。从而减少主动脉壁的剪切力。有效的阻滞剂应用主动脉夹层药物治疗重要组成部分。 阻滞剂通过降低血压和减少(dp/dt)可经延缓主动脉瘤扩张。2循证医学证据：目前尚无改善预后的报道,阻滞剂在高血压的应用-高血压急症（主动脉夹层）,3临床应用：适应证： 阻滞剂是主动脉夹层治疗的基本用药，不仅在急性期使用，存活的患者也要长期使用（I类推荐证据水平C），确诊患者无论手术否，均需先开始阻滞剂治疗，疑似患者可阻滞剂+其它血管扩张剂。药物选择：情况紧急可静脉给药，血压目标，SBP110-120mmHg,HR110mmHg后再使用阻滞剂。,阻滞剂在高血压的应用-高血压急症（急性左心衰）,急性左心衰高血压+急性左心衰，应优先选择利尿剂和血管扩张剂如硝普钠或硝酸甘油，通常不用阻滞剂。由嗜铬细胞瘤引起的高血压危象+急性左心衰，可予拉贝洛尔10mg iv ，继以50-200mg/h VD维持。另高血压引起的急性左心衰+肺水肿，如无其它并发症，可尽早应用拉贝洛尔。,阻滞剂在高血压的应用-高血压急症（高血压+急性脑卒中）,高血压+急性脑卒中许多患者头24h内血压会自行下降。未自行下降者慎用降压药，血压明显升高且拟溶栓者，溶栓前将血压降至SBP220mmHg or DBP120mmHg需降压，头24h内降压15%.控制脑卒中急性期的血压推荐拉贝洛尔和其它扩血管药（IIa类推荐，证据水平C）。 拉贝洛尔10-20mg /1-2min iv，可重复一次；若SBP在180-230mmHg or DBP在105-120mmHg，再次10mg iv，每10-20min重复，最大剂量300mg/d;或2-8mg/min VD维持（IIa类推荐，证据水平C）。其他扩血管药：硝普钠或尼卡地平等有高血压病史且神经功能平稳才24h后可重新应用抗菌素高血压药物包括阻滞剂（IIa类推荐，证据水平C）。,阻滞剂在高血压的应用-高血压急症（高血压+脑出血）,高血压+脑出血此类患者若有降压治疗适应证， 阻滞剂是适用药物之一。 拉贝洛尔5-20mg/15min，维持量2mg/min VD，最大剂量300mg/d( IIb类推荐，证据水平C）。 也可用艾司洛尔负荷量0.25mg/kg iv，继以0.025-0.3mg/kg /min静点维持(IIb类推荐，证据水平C）。,阻滞剂在高血压的应用要点, 阻滞剂是初始和长期应用的降压药之一，单用或联合应用。无并发证的年轻患者可积极考虑应用阻滞剂；合并下列情况时高血压优先使用阻滞剂：快速心律失常（窦速、房颤）、CHD（心绞痛、MI后）、慢性HF、及交感神经活性增高者（焦虑、围手术期高血压、高循环动力状态者如甲亢）。推荐应用无内在拟交感活性、 1受体选择性高，或兼有受体阻滞作用的阻滞剂如美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛。此类药物对代谢影响小，不良反应少，可用于伴DN、COPD及外周血管病患者。 阻滞剂+长效CCB合用是目前推荐的降压药物联合方案之一； 阻滞剂+ACEI（ARB）适用于高血压+CHD。,临床建议,1 高血压伴交感活性增高及心率偏快（静息心率75次/分）的中青年患者、高血压伴冠心病或心力衰竭、高血压合并心房颤动（心室率快者）优先推荐使用阻滞剂。2 不适宜首选阻滞剂的人群包括老年人、肥胖者、糖代谢异常者、脑卒中、间歇跛行，严重慢性阻塞性肺病患者。禁忌用于合并支气管哮喘，度及以上房室传导阻滞，严重心动过缓的患者。3 对使用常规剂量阻滞剂血压未达标，而心率仍75次/分的单纯高血压患者可加大阻滞剂剂量，有利于血压和心率双达标。治疗的过程应常规进行血压和心率的评估。单纯高血压患者如能耐受心率管理在6075次/分。,临床建议,4 单纯高血压患者使用阻滞剂后如心率已降至55次/分（静息状态）以下血压仍未达标者可联合二氢吡啶类CCB，血压已达标者可适当缓慢减少阻滞剂的剂量。5 高血压伴冠心病或心力衰竭的患者，阻滞剂应从小剂量开始应用，在患者可以耐受状态下尽可能增加剂量使心率达标。对不能耐受阻滞剂者要慎重评估，缓慢减少剂量，切勿突然停药。6 对不适宜的人群，但临床存在交感激活以及心率75次/分（合并严重肥胖的代谢综合征或糖尿病）的高血压患者，需评估后使用阻滞剂，并监测血糖、血脂的变化。建议使用比索洛尔、卡维地洛、阿罗洛尔或奈必洛尔。7 使用阻滞剂时应监测血糖、血脂，定期进行血压和心率的评估，有效地进行血压以及心率的管理，以最大限度地保证患者使用的依从性和安全性。,专家共识,阻滞剂的药理学阻滞剂在心力衰竭的应用阻滞剂在高血压的应用阻滞剂在冠心病的应用阻滞剂在心律失常的应用阻滞剂在其他心血管疾病或临床状况的应用,阻滞剂在冠心病的应用,机制慢性稳定性冠心病STEMINSTEMI,阻滞剂在冠心病的应用,冠心病两大类型 1. 稳定性冠心病 稳定型劳力性心绞痛 有（或无）症状的陈旧性MI2. ACS ST段抬高的MI 非 ST段抬高的MI 不稳定性心绞痛,阻滞剂在冠心病的应用-机制,阻滞剂有益于各种类型的冠心病 1.通过降低心肌收缩力、心率和血压，使心肌耗氧量减少； 2.延长心脏舒张期而增加冠状动脉及其侧支的血供和灌注，从而减少和缓解日常活动或运动状态的心肌缺血发作，提高生活质量； 3.缩小梗死范围，减少致命性心律失常，降低包括心脏性猝死在内的急性期病死率和各种心血管事件发生率； 4.长期应用可改善患者的远期预后，提高生存率，即有益于冠心病的二级预防。,阻滞剂在冠心病的应用-慢性稳定性冠心病,(一)循证医学证据1.阻滞剂控制运动引起的心绞痛极为有效，可改善运动耐受性，减少或抑制有症状和无症状的心肌缺血事件。2.不同的阻滞剂在临床疗效上无显著差 别。3.阻滞剂和钙拮抗剂控制心肌缺血的疗效相仿。4.阻滞剂和硝酸酯类药物联用的效果优于两者单用。阻滞剂可以和二氢吡啶类药物合用，但与维拉帕米或地尔硫卓合用会增加心动过缓和房室传导阻滞的风险。5.阻滞剂对稳定性冠心病患者预后的影响，目前尚无大型临床研究的证据。6.阻滞剂对心绞痛使死亡率明显降低。7.阻滞剂对无MI史或高血压的稳定性心绞痛患者有益推论：阻滞剂具有预防死亡、特别是心脏性猝死和 MI的作用，既往无MI情况下也是如此。,阻滞剂在冠心病的应用-慢性稳定性冠心病,临床应用1适应证： 阻滞剂是治疗稳定性冠心病的基石，所有的此类患者均应长期使用，以控制心肌缺血、预防MI和改善生存率，不论既往有无MI病史（类推荐， 证据水平）。慢性心绞痛或心肌缺血伴高血压、既往有MI或左心室功能低下患者应首选阻滞剂（类推荐，证据水平A）。,阻滞剂在冠心病的应用-慢性稳定性冠心病,2种类和剂量 临床首选1受体阻滞剂，常用美托洛尔、阿替洛尔和比索洛尔。非1受体选择性者不良反应多均基本不用。 阻滞剂宜从小剂量开始（如1/4目标剂量），若能耐受可渐加到目标剂量： 比索洛尔10mg每日1次 美托洛尔平片50100mg每日2次 美托洛尔缓释片200mg每日1次 阿替洛尔2550mg每日2次。 原则上使静息心率降至理想水平（5560次/min）为宜。给药剂量应个体化，可根据症状、心率及血压随时调整。,阻滞剂在冠心病的应用-慢性稳定性冠心病,3注意事项： 若用药后出现有症状的严重心动过缓（心率低于50次/min），应减量或暂时停用，而非停药，否则易致心率反跳性增加，有引起心肌缺血或心绞痛症状频发的风险。,阻滞剂在冠心病的应用-STEMI,(一)循证医学证据 1.急性期：ISIS-1、MIAMI、TIMI-、美国国家MI注册 登记2、GUSTO-I、PAMI和CADILLAC等均证实阻滞剂口服或静脉给予可降低AMI急性期病死率，改善长期预后。 COMMIT/CCS-2试验静脉应用美托洛尔虽 减少了各类再梗死，降低了致死性心律失常和心室颤动的危险，但增加了心原性休克的危险。AMI患者应用静脉注射的阻滞剂必须严格掌握适应证，即必须排除有禁忌证包括可能发生心原性休克的患者，并采用适当的给药剂量和速度，才能使患者获益，又确保安全。,阻滞剂在冠心病的应用-STEMI,2MI后的二级预防 阻滞剂可降低心原性死亡、心脏性猝死和再梗死发生率，从而提高患 者生存率达20%25%。与安慰剂相比，普萘洛尔、美托洛尔、噻吗洛尔、醋丁洛尔和卡维地洛的临床试验均得到阳性结果，而其他一些阻滞剂如阿普洛尔、 阿替洛尔、氧烯洛尔等未获有益的阳性结果。 82项随机研究（其中31项为长期随访）所做的荟萃分析表明，长期应用阻滞剂的患者，尽管同时也用了阿司匹林、溶栓药物或ACEI，AMI后的发病率和死亡率均显著降低。阻滞剂治疗每年每百例患者可减少1.2例死亡，减少再梗死0.9次。,阻滞剂在冠心病的应用-STEMI,在心血管合作项目中对超过20万例MI患者的回顾性分析表明，阻滞剂的应用与死亡率降低有关，并与其他因素如年龄、种族、伴肺部疾病、糖尿病、血压、LVEF、心率、肾功能以及冠状动脉血运重建术等无关。 阻滞剂长期应用降低死亡率和再梗死的益处显著大于风险，即使在伴2型糖尿病、COPD、严重外周血管疾病、P-R间期达0.24s以及中度心室功能障碍患者中也是如此。,阻滞剂在冠心病的应用-STEMI,临床应用1适应证： . ST段抬高AMI急性期口服阻滞剂适用于无禁忌证的所有患者（I类推荐，证据水平A）。 .静脉应用阻滞剂适用于较紧急或严重的情况 如急性前壁MI伴剧烈缺血性胸痛或显著的高血压，且其他处理未能缓解的患者（I类推荐，证据水平）。 .所有的患者急性期后仍应长期口服阻 滞剂（I类推荐，证据水平A）。 .早期因禁忌未能使用者出院前应进行再评估，以便应用阻滞剂进行二级预防（I类推荐，证据水平C）。,阻滞剂在冠心病的应用-STEMI,2应用方法 口服从小剂量开始，逐渐递增,可达到下列剂量并维持应用： 美托洛尔: 2550mg 每日2次(平片) 50100mg 每日 1次(缓释片) 比索洛尔: 510mg 每日1次 阿替洛尔: 2550mg 每日2次 普萘洛尔: 1080mg 每日23次 静脉给药:(静脉给药后均应口服阻滞剂维持) 美托洛尔:首剂 2.5mg缓慢静注510min，如需要30min后可重复1次。 艾司洛尔首剂0.25mg/kg缓慢 静注（510min），必要时以0.0250.15mgkg-1min-1维持； 拉贝洛尔510mg静注（35min），必要时以 13mg/min维持。,阻滞剂在冠心病的应用-STEMI,3注意事项2007年美国ACC/AHA主要根据COMMIT/CCS-2研究的结果强调了应用阻滞剂的禁忌证，具有禁忌证的患者不得静脉应用阻滞剂。 . 有HF临床表现（如Killip级）、伴低心排出量状态如末梢循环灌注不良、伴较高的心原性休克风险（包括年龄70岁、收缩压110mmHg、心率110次/min等） .二、三度房室传导阻滞 3.对于伴严重的COPD或哮喘、基础心率60次/min 的患者，阻滞剂亦须慎用。,阻滞剂在冠心病的应用-STEMI,阻滞剂应用的基本原则是：既积极又慎重。 积极所指的是无禁忌证的患者均可应用； 慎重所指: 一、主要应用口服制剂，只有少数急重患者伴难以控制的剧烈胸痛和高血压才适用静脉制剂； 二、应用前必须评估是否有上述禁忌证，阻滞剂不得应用于有禁忌证的患 者，应用静脉制剂尤其须从严掌握适应证和禁忌证。 ST段抬高的MI应用阻滞剂对患者有益，也有风险。但显然利大于弊。,阻滞剂在冠心病的应用-NSTEMI,(一)循证医学证据非ST段抬高的ACS：不稳定性心绞痛 非ST段抬高的MI 早期的荟萃分析表明，阻滞剂可将进展为MI的风险降低13%。 回顾性研究显示非Q波MI患者接受阻滞剂死亡风险较低。 COMMIT/CCS2研究的患者有3%是非ST段抬高的MI，故其结果在某种程度上也适用。,阻滞剂在冠心病的应用-NSTEMI,临床应用 非ST段抬高的ACS在无禁忌证的情况下，阻滞剂应及早口服应用(类推荐，证据水平）。 急性期后所有患者均应给予阻滞剂长期治疗作 为二级预防（类推荐，证据水平A）。 急性期一般不静脉应用阻滞剂，但如患者有剧烈的缺血性胸痛或伴血压显著升高，其他处理未能缓解且无禁忌证 的患者可静脉应用阻滞剂(a类推荐，证据水平)。阻滞剂应用的方法和注意事项参见ST段抬高的MI,阻滞剂在冠心病的应用的要点（1）,所有的稳定性冠心病尤其劳力性心绞痛患者需应用阻滞剂；伴陈旧性MI、HF或高血压者应优先使用。首选1受体阻滞剂，口服从小剂量（约相当于目标剂量1/4）开始，逐渐递增，使静息心率降至5560次/min。 阻滞剂抗心绞痛的目标剂量为：美托洛尔平片2575mg每日2次，或缓释片50150mg每日1次；比索洛尔510mg每日1次；阿替洛尔12.550mg每日2次；普萘洛尔2080mg每日23次。ST段抬高的MI急性期口服阻滞剂适用于无禁忌证的所有患者。静脉应用阻滞剂适用于较紧急或严重的状况如急性前壁MI伴剧烈的缺血性胸痛或显著的高血压，其他处理未能缓解且无禁忌证的患者。,阻滞剂在冠心病的应用的要点（2）,ST段抬高的MI急性期阻滞剂口服方法同稳定性冠心病；静脉给药多选择美托洛尔，首剂2.5mg缓慢静注（510min），必要时30min后可重复1次。亦可考虑用艾司洛尔、拉贝洛尔静脉制剂。末次静脉给药后应以口服制剂维持。 非ST段抬高的ACS应用阻滞剂的适应证和方法与ST段抬高的MI相仿。所有的冠心病患者均应长期应用阻滞剂作为二级预防。ST段抬高的MI或非ST段抬高的ACS患者如在急性期因禁忌证不能使用，则在出院前应再次评估，尽量应用阻滞剂，以改善预后。,阻滞剂在冠心病的应用的要点（3）,注意事项：应用阻滞剂前必须评估患者有无下列禁忌证： 1）有HF临床表现（如Killip级）。 2）伴低心排出量状态如末梢循环灌注不良。 3）伴心原性休克较高风险（包括年龄70岁、基础收缩压110mmHg、心率110次/min等）。 4）二、三度房室传导阻滞,专家共识,阻滞剂的药理学阻滞剂在心力衰竭的应用阻滞剂在高血压的应用阻滞剂在冠心病的应用阻滞剂在心律失常的应用阻滞剂在其他心血管疾病或临床状况的应用,阻滞剂在心律失常的应用,阻滞剂是惟一能降低心脏性猝死而降低总死亡率的抗心律失常药物。其应用指征作为类推荐的有：部分窦性心动过速、围手术期心律失常、心房颤动伴快速心室反应、室性心动过速风暴、交感神经兴奋引发的快速性心律失常，以及某些类型长QT综合征等,阻滞剂在心律失常的应用,一、窦性心动过速 窦性心动过速的处理首先应针对造成这一状况的原因。因窦性心动过速产生临床症状的，尤其伴焦虑者，可以适当给予阻滞剂，而MI后、HF、甲状腺功能亢进和 受体功能亢进状态更是阻滞剂的适应证（类推荐，证据水平C）。 对于嗜铬细胞瘤造成的心动过速，阻滞剂需要与受体阻滞剂联合应用，否则可能由于 受体过度激活造成高血压急症。,阻滞剂在心律失常的应用,二、室上性快速心律失常 阻滞剂能有效抑制房性早搏、控制心率和终止局灶性房性心动过速并防止 其复发，后者大多见于交感N张力增加的情况如外科手术后（类推荐，证据水平C）。 多源性房性心动过速多由于严重的COPD，此种状况阻滞剂不但无效而且 属禁忌。 房室结折返性心动过速对静脉使用普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔等反应良好，可以使心率下降，使心律转复为窦性，或者使迷走神经刺激终止室上性心动 过速变得容易（类推荐，证据水平C）。 阻滞剂也可用于预防室上性心动过速复发，预防由情绪或运动触发的阵发性心动过速。口服普萘洛尔、阿替洛尔或索他 洛尔长期预防阵发性室上性心动过速有效（类推荐，证据水平C）。 阻滞剂也可用于局灶性交界性心动过速和非阵发性交界性心动过速的治疗（a类推荐，证 据水平C）。,阻滞剂在心律失常的应用,三、预激综合征心动过速 阻滞剂可能引起旁路具有前传功能患者（即显性预激综合征）的快速心室反应，导致血压下降，甚至发生心室颤动，因此这类患者禁用阻滞剂。 阻滞剂也不能用于病态窦房结综合征或慢快综合征和窦性停搏可能发生晕厥的患者。,阻滞剂在心律失常的应用,四、心房扑动和心房颤动 阻滞剂不能转复房扑，但能有效减慢房扑患者的心室率，因此对血液动力学相对稳定的患者有明确使用指征（类推荐，证据水平C）。 对于阻滞剂单一应用心室率控制不良的情况尤其伴HF时，可加用洋地黄类药物如地高辛。 阻滞剂对预防房颤发作、控制发作时的心室率、促使心房颤动转复窦律和维持窦性心律都可能有效。阻滞剂用于HF治疗、冠心病二级预防、高血压治疗和择期非心脏手术都具有预防心房颤动发作的作用（类推荐，证据水平C）。,阻滞剂在心律失常的应用,阻滞剂用于心房颤动急性期心室率控制（类推荐，证据水平A）。普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔和艾司洛尔都可以静脉给药快速控制心室率，尤其适合那些交感神经兴奋（如手术后）的患者。艾司洛尔和美托洛尔因起效快、半衰期短是主要推荐的静脉使用药物。但对于伴HF的患者不推荐静脉给药。 阻滞剂对于基础病变为甲状腺机能亢进、AMI、稳定性冠心病和妊娠患者也很有效。,阻滞剂在心律失常的应用,五、室性心律失常 阻滞剂能有效控制交感神经兴奋相关的室性心律失常包括运动诱发的心律失常，AMI、围手术期心律失常和HF相关的心律失常，并能有效预防心原性死亡（类 推荐，证据水平A）。 多数阻滞剂能有效减少室性早搏。虽然包括普萘洛尔、索他洛尔、美托洛尔和阿替洛尔在内的阻滞剂能有效抑制持续性室性心动过速，但经验有限且缺乏对照研究。 阻滞剂治疗心室颤动的价值仍存在争议，但它却能有效预防各种原因造成的严重心律失常和心脏性死亡，这些原因包括急性和慢性心肌缺血、HF和心肌病等。,阻滞剂在心律失常的应用-室性心律失常,阻滞剂能有效用于各种不同临床情况下猝死的一级和二级预防。尤其对伴有严重左心功能障碍患者猝死的二级预防更有价值。当然，在使用阻滞剂同时并不排斥采用适当和有效的抗心肌缺血治疗和置入埋藏式自动复律除颤器。,阻滞剂在心律失常的应用-室性心律失常,冠心病 阻滞剂能使用于冠心病几乎各个阶段（类推荐、证据水平A）。 AMI容易发生室性心律失常，阻滞剂可用于预防心室颤动（类推荐，证据水平 A）。阻滞剂可以提高急性缺血时的心室颤动阈值从而减少心室颤动发生，再灌注治疗问世以前的安慰剂对照临床试验证实美托洛尔、阿替洛尔和普萘洛尔用于 AMI很早期有效。但是阻滞剂对AMI接受有效再灌注治疗的患者是否能降低心室颤动发生则存在疑问。 MI后阻滞剂使用能降低全因死亡率和心脏性死亡， 因此推荐用于所有MI后猝死的级预防（类推荐，证据水平A）。阻滞剂使心脏性死亡下降51%43%。 CAPRICORN试验显示卡维地洛用于MI 后左心室功能障碍的患者使心脏性死亡呈下降趋势。,阻滞剂在心律失常的应用-室性心律失常,慢性HF或左室功能障碍 此类患者使用阻滞剂治疗的最大获益是死亡率降低，包括心脏性猝死。因此，为了预防心脏性猝死，所有HF患者都应使用阻滞剂 （类推荐，证据水平A）。阻滞剂可以使心脏性猝死的下降达到40%55%。新近采用的溶栓治疗、ACEI、醛固酮受体拮抗剂和阿司匹林等并不影响 阻滞剂的临床效益。,阻滞剂在心律失常的应用-室性心律失常,长QT综合征 尤其型和型患者发生威胁生命的室性心律失常往往与运动或情绪紧张相关。虽然临床上常规使用阻滞剂，但缺乏前瞻性和安慰剂对照的研究。 抗交感治疗如阻滞剂和（或）心脏去交感神经可使晕厥患者猝死发生明显下降，但是有心脏骤停病史的患者发生心脏性猝死的危险仍然相当高。目前阻滞剂主要 推荐用于有症状的患者（类推荐，证据水平），亦可用于无症状的患者（a类推荐，证据水平C）。通常使用普萘洛尔，强调需滴定至最大可耐受剂量。,阻滞剂在心律失常的应用-室性心律失常,儿茶酚胺相关多形性室性心动过速 其特征是交感神经兴奋诱导多形室性心动过速，患者心脏结构正常，约1/3有晕厥和心脏猝死家族史。运动或异丙肾上腺素输注 可以复制该心律失常。 阻滞剂是至今惟一有效的药物。 少数回顾性研究显示，阻滞剂治疗和不治疗的病例心脏性猝死的发生率分别为10.5%和48.0%。虽然这一发现由于缺乏对照研究而难以最后定论，但是阻滞剂仍然被推荐用于这些患者的预防（a类推荐，证据水平C）。,阻滞剂在心律失常的应用-室性心律失常,心脏正常形态的心脏性猝死 特发性心室颤动见于8%心脏性猝死患者。根据UCARE欧洲注册研究，抗心律失常药和阻滞剂预防复发无效。 Brugada综合征是一种致心律失常性疾病，患者心脏形态正常，可以因休息或睡眠时发生快速多形室性心律失常而导致心脏性猝死，3年随访心脏骤停发生率高达30%。患者 表现为一过性右束支传导阻滞和V1-3导联ST段抬高。阻滞剂应用的价值尚不明