川崎病的治疗进展

川崎病的治疗进展Advances of therapyfor Kawasaki disease,上海市儿童医院心内科 黄敏,病因未明的系统性血管炎未经治疗的1/4 患儿并发冠状动脉病变（CAA）是最常见的儿童获得性心脏病病因之一,Tomisaku Kawasaki Arerugi 1967,日本川崎病流行病学特征,年份 发病人数死亡例数死亡率 1974 7,413 107 1.443%19751984 55,986 198 0.354%19851994 59,907 83 0.139%19952004 76.901 39 0.051%,小儿科诊疗 69 (7) 967-973, 2006,上海地区川崎病流行病学特征,1998.1.1-2002.12.31 768例好发季节：4-6月份发病率 ：16.79-36.76/10万(亚太地区 32.5/10万) 发病年龄：1月-18.8岁（中位数1.8岁）男女比例：1.83：1病死率：0.26%(动脉瘤破裂、心力衰竭）再发率：1.82%(日本: 3%),Journal of Epidemiology,2006,16(1):9-14,上海地区20032008年新一轮KD流行病学调查，其发生率较前仍略有升高CAL发生率也无明显改变研究表明KD可能是成年后缺血性心脏病的高危因素之一,不同IVIG治疗方案对川崎病冠状动脉病变影响的多中心回顾性研究. 临床儿科杂志, 2010,28(7): 624-627.,上海地区川崎病流行病学特征,Journal of Epidemiology,2006,16(1):9-14,心血管损害发生率：25.4% 冠状动脉扩张：68% 冠状动脉瘤：10% 瓣膜返流：9% 心包积液：7% 心力衰竭：1%,心血管症状,心脏听诊: 心杂音，奔马律，心音低钝心电图的变化: P-R.Q-T延长，异常Q波，低电压，ST-T改变，心律不齐胸部X线: 心影增大超声心动图: 心包积液，冠状动脉瘤,末梢动脉瘤（腋窝等）,冠状動脈輝度亢進,心外膜炎,冠状动脉瘤,冠状动脉前降支容易出现瘤样扩张，由于血栓性閉塞，导致心肌梗塞可发生猝死,冠状動脈瘤样扩张,冠状動脈梗塞,从动脉瘤内的血栓形成到心肌梗塞最容易发生的3个月危险期，给予抗血栓疗法并进行严密观察，对已出现缺血性心脏病改变者可采用PTCA或外科搭桥手术治疗,冠状動脈狭窄,冠状动脉病変预后,mm以下的小型冠状動脈瘤在年以内大部分消失,-mm者70-年内恢复正常,mm以上大型冠状動脈瘤約半数可能演变为狭窄性病変（血管内膜增厚、血栓形成）,不完全川崎病的诊断,不完全川崎病（incomplete KD） 诊断标准6项只符合4项或3项以下, 但在病程中经超声心动图或心血管造影证实有冠状动脉瘤者 (多见于8岁的年长儿),属重症诊断标准中只有4项符合,但超声心动图检查可见冠状动脉壁辉度增强， 应除外其他感染性疾病,不完全 KD特点,发病率19.4好发于小婴儿，其临床症状更为隐蔽冠状动脉病变率较年长儿更高美国诊断标准对不明原因发热5天小婴儿并伴有临床表现中符合一项者，应常规做2DE检查，若合并有冠状动脉病变者即可明确诊断临床症状及病程变化表现为不典型（atypical）的病例，但不诊断为不典型川崎病,不完全 KD特点,发热及恢复期肢端膜状脱屑多见颈部淋巴结肿胀少见肛周潮红（或伴脱皮）和指（趾）端脱皮对诊断KD具有特征性意义,不完全 KD症状频度,颈部淋巴结肿胀（35），典型KD病例出现频度为65发热75、皮疹50%、口唇变化65、四肢末端改变70%、结膜变化75，四肢末端变化的轻症患者常常根据粘膜与皮肤交界处的特异性脱皮作为诊断川崎病的重要依据几经转院忽视特异性肢端脱皮表现而延误诊断,日本学者古报告多例猝死病例在尸检时发现冠状动脉瘤内的血栓性栓塞及冠状动脉瘤破裂而诊断为不完全KD也有病例表现心功能不全为主要症状，可根据病史中患儿有发热皮疹等既往史，也可诊断为不完全KD合并其他表现如面神经麻痹、急腹症；下肢不完全麻痹等症状 个别病例在诊疗过程中误诊为类风湿性关节炎,病例一（无发热合并巨大动脉瘤）,患儿 男 五个月 主诉为咳嗽、流涕，无发热 发病初有口唇潮红和结膜充血症状。在出现口唇潮红后14天因疑似川崎病行超声心动图检查发现双侧冠状动脉瘤56mm，3天后出现肢端脱屑，血WBC 21000*109/L, 血沉21mm/h,经心血管造影证实为左侧冠状动脉瘤8mm右侧6.5mm,病例二（发热一天伴双侧中等度冠状动脉瘤）,患儿 男，八个月发病第一天，体温37.8度，轻度结膜充血、口唇发红、杨梅舌、BCG接种处轻度发红，疑似川崎病于次日热退病程第13天 WBC: 8800*109/L PLT:640*109/LCRP 1.1，ESR 93mm/h经超声心动图检查发现左冠状动脉瘤6mm，右侧7mm随访11年，冠状动脉瘤无回缩,不完全KD的诊断步骤,根据川崎病主要症状为线索，详细询问病史，确定相关症状的有无十分重要BCG接种部位的变化具有较高的判断价值，接种后3个月至3年内的病例常常出现相应变化发热伴其他13个主要症状及BCG接种部位变化时，需考虑川崎病高度可能对不明原因发热的患者在鉴别诊断中常常需考虑川崎病，特别是不完全KD的诊断,实验室检查,冠状动脉瘤的出现尤其是远端冠状动脉瘤的发生要特别注意血高密度脂蛋白HDL降低（需与恢复期比较）脑钠肽BNP（Brain Natriuretic Peptide）的变化,在发病初期可表现BNP明显增高尿液检查无菌性脓尿以外，最近尿中LDH异常（急性期活性增高）也有特异性病例报告除了血液、尿液检查和心脏、胆囊超声检查外，虹膜睫状体炎的诊断也可作为川崎病的判断依据之一,IVIG不反应的预测因素,日本学者Kobayashi应用统计学多元回归分析方法，初步建立了预测IVIG不反应和并发冠脉损害的高危评分指标：Na133mmol/L （2分）AST100IU/L （2分）IVIG初始治疗时间4天 （2分）血中性粒细胞分类80% （2分）CRP100mg/L （1分）年龄1岁 （1分）血小板计数300109/L （1分） 总积分为11分，评估积分大于7分以上者，则判断为IVIG不反应和KD并发冠脉损害的高危人群,日本群马大学近期一项多中心研究结果显示：Kobayashi评分方法的敏感度86%，特异度67%总积分值越高，IVIG不反应和KD并发冠脉损害的发生率也随之增高,小林 撤， 井上 佳，森川 昭广 不应例治疗 小儿科诊疗 69：999-1003，2006,川崎病标准治疗 (KD),大剂量免疫球蛋白（IVIG）+阿司匹林IVIG 无反应者占1520%伴发 CAA IVIG 无反应者波尼松龙 (PSL) 治疗KD = 禁忌症,激素治疗KD历史目前使用 RCT 数据评估激素治疗严重KD患者的有效性,1960s70s- KD的发现-,KD = 感染引起的血管炎? 已经尝试各种治疗策略,激素 阿司匹林氟比洛芬抗微生物试剂等,首次报道比较冠状动脉病变- Kato H, et al. Pediatrics 1979 -,资料来自群马大学4个附属医院,波尼松龙 vs 阿司匹林: P=0.00012（ 方检验）,波尼松龙增加了CAL发病率推荐使用阿司匹林,实验设计: 回顾性研究主要选择偏移 (仅仅在群马大学给予PSL)错误的统计分析 (进行多变量分析)波尼松龙 + 阿司匹林治疗 = 无CAL的病人,Effect of treatment on coronary artery involvement.Pediatrics 63:175-179,1979,1980s90s- 开始 IVIG 治疗 -,日本 （Furusho Lancet 1984) 和美国 (Newburger NEJM 1986） 报道了IVIG治疗的有效性阿司匹林治疗 IVIG+阿司匹林治疗,High-dose intravenous gammagloubulin for Kawasaki disease.Lancet 2:1055-1058,1984,皮质激素在川崎病治疗中的应用背景,皮质激素具有高效抗炎的作用已广泛应用于各类血管炎症候群国外有报告认为激素促进冠状动脉扩张，凝血功能亢进而导致血栓形成，增加了心肌梗塞的风险近年来随着对丙球治疗无效者的追加治疗和初期治疗的激素应用，认为激素具有缩短热程、抑制冠状动脉病变的发生，早期控制炎症因子反应,仅仅阿司匹林 (n=42)阿司匹林+PSL (n=170),阿司匹林+IVIG (n=25)阿司匹林+PSL+IVIG (n=62),激素治疗有效性的回顾性研究- Shinohara et al. J Pediatr 1999 -,日本群马儿童医疗中心18年的经验,多变量逻辑回归分析,研究设计: 随机对比临床实验样本大小: 374 KD 患者 (到一月时CAL 15%4%)治疗: IVIG 1g/kg2 天 + 阿司匹林 30mg/kg vs. IVIG 治疗 + PSL 2mg/kg/day 连用数周主要终点: 一月后CAA的发生率次要终点: 治疗失败的发生率 参与后发热持续天数 CRP恢复正常所需天数,RCT 评估 IVIG+PSL 有效性- Inoue, Kobayashi, et al. J Pediatr 2006 -,随机比对临床试验评估 IVIG+PSL 有效性- Inoue, Kobayashi, et al. J Pediatr 2006 -主要和次要终点,Mann-Whitney U 检验或 Fisher 确切概率检验 (平均值标准差),没有进行盲法试验IVIG: 1g/kg 2 天较低的入选标准: 合格的KD 患者占31% 没有达到预期的KD患者人数 (大约有预期人数的一半)住院天数: IVIG IVIG+PSL (中位数有两天的差异),RCT的局限性,所有的KD患者都需要 PSL 治疗吗?,主要治疗的分层,KD 治疗的目标阻止 CAA 形成伴 CAL 的患者 IVIG 无反应者 诊断中对IVIG无反应的预测 高危 开始时更大强度的治疗 ? 低危 标准 IVIG 治疗 ?,我们试图建立一种新的预测IVIG无反应的模式,Prediction of IVIG non-responder Kobayashi et al. Circulation 2006方法,数据库的建立 (n=546) 从 2000年9月到 2004年8月 回顾性的建立了预测模型数据库的验证 (n=204) 从 2004年9月到 2006年1月 前瞻性的检测预测的准确性多因素回归分析模型简单评分的近似logistic 模型,Prediction of IVIG non-responderKobayashi et al. Circulation 2006 单变量分析,Prediction of IVIG non-responderKobayashi et al. Circulation 2006 多元统计分析,对数= 36.876 0.291血钠+ 0.0025AST + 0.064中心粒细胞百分比 0.603开始治疗时已发热天数+ 0.066CRP 0.039血小板计数 0.026发病月龄. IVIG无反应的可能性 (y) y = exp(logit)/1 + exp(logit).,Prediction of IVIG non-responderKobayashi et al. Circulation 2006 数据库的预期值,1-特异度,敏感度,1-特异度,敏感性,Prediction of IVIG non-responderKobayashi et al. Circulation 2006 多变量的预测 (危险度评分),Kobayashi t al. Circulation 2006,Prediction of IVIG non-responderKobayashi et al. Circulation 2006 两种模式的预测值,Logistic 模型危险度评分诊断线,1-特异度,敏感度,ROC 曲线下面积Logistic 模型 0.85危险度评分 0.86,Prediction of IVIG non-responderKobayashi et al. Circulation 2006 预测IVIG无反应的新的模型,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,0,评分,2.8%,2.3%,7.3%,20.0%,29.8%,48.1%,66.7%,71.4%,87.5%,100%,7.3%,（）IVIG无反应,血钠 133 mmol/LAST 100 IU/L诊断时间 4中性粒细胞% 80%月龄 12CRP 10mg/dL血小板计数 300,000/mm3,2222111,严重KD患者 = 5 分或者更高 敏感度 78%, 特异度 80%,应用本模型进行分层- Kobayashi et alPediatr Infect Dis J 2009 -,2/5,1/3,1/2,高危患者 (危险度评分 5),低危患者 (危险度评分 4),随机病例对照研究评价免疫球单板和激素治疗川崎病的有效性,主要参与者：Toho University Omori Medical Center Tsutomu SajiChief of RAISE Study Office：Gunma University Tohru Kobayashi,卫生部, 劳动保障部，健康发展科学研究对全面研究医疗技术的实际应用给予保障,RAISE研究的纲要,期多中心随机对照研究适应症患者: 严重的KD患者 (危险度评分 5分)主要终点: 在研究期间CAA的发生率 (5 岁 3mm, 5 岁 4mm)主要终点的盲法研究 超声心动图数据的中心分析 (PROBE method)目标样本量: 392 位严重KD患者 (IVIG 18%IVIG+PSL 8%, =0.05, 1-=0.80, 降到10%)间断分析: 200位患者参与 (Lan & DeMets),治疗,IVIG 2g/kg,阿司匹林 30 mg/kg/day (热退后, 减量至 5 mg/kg/day),法莫替丁 0.5 mg/kg/day,IVIG 2g/kg,阿司匹林 30 mg/kg/day （热退后, 减量至 5 mg/kg/day),PSL,间断分析结果,假设 在研究期间，IVIG+PSL 治疗和IVIG治疗相比能改善冠状动脉预后。,P 值 0.001巨大动脉瘤 1位病人（IVIG 治疗）2010年12月2号患者录入完毕2011年4月2号 RAISE 研究结束,对2014 KD 患者进行评估,1766 被排除1436危险度评分 5 219改变为参与者 111不符合其他的 包含标准,IVIG+PSL 组245 患者s,IVIG 组 243 患者,分析121 位患者,分析121位患者,4 被排除 1 取消 2 诊断时存在CAA 1 误诊为 KD,2 被排除 1诊断时存在CAA 1 没有接受IVIG治疗 (入院后体温立刻下降),数据录入前患者资料,平均数标准差, 中位数和四分位数间距或者百分比.,冠状动脉病变的比较,中位数和四分位数间距或者百分比.,临床症状及是否需要额外治疗,参与后发热天数- Kaplan-Meier curve-,1.00.80.60.40.20,At enrollment 2 days 4 days 6 days 8 days 10 days,Log rank testP0.001,血清CRP水平,Log CRP,1001010.1,参与 2 Days 1 week 2 weeks 4 weeks,P0.001,P0.001,P400 mg/dL) IVIG+PSL 组: 2 cases IVIG 组: 1 case中性粒细胞减少 (500/mm3) IVIG+PSL 组: 1 case,所有的副反应都能自行消除,RAISE 研究结果总结,IVIG+PSL 作为严重KD患者的起始治疗方案，能够有效的阻止CAA的发生 (NNT 5.0) ，并降低额外治疗的需要性(NNT 3.7)IVIG+PSL 引起发热和炎性标记物的更快消散没有发现不能恢复的严重副反应,Kobayashi T, Saji T, Otani T, et al. Efficacy of immunoglobulin plus prednisolone for prevention of coronary artery abnormalities in severe Kawasaki disease (RAISE study): a randomised, open-label,blinded-endpoints trial. Lancet, 2012,28;379(9826):1613-1620.,RAISE 研究的局限性,危险度评分较低的阳性预期值在IVIG组，无反应者= 40%缺少危险度评分的客观效度评价,Sensitivity 33% Specificity 87%,危险度评分的客观效度评价- Sleeper et al. J Pediatr. 2011-,在北美，我们的危险度评分没有表现出合理的敏感度,需要确立不同区域的预期模型？,RAISE 研究的局限性,危险度评分较低的阳性预期值在IVIG组，无反应者= 40%缺少危险度评分的客观效度评价需要确立不同区域的预期模型？评估可能的副反应和巨大动脉瘤发生率方面，统计学效度不够 前瞻性队列研究才能保证,IVIG 组 IVIG+PSL 组,IVIG+PSL 组 4/121(3%)IVIG 组 28/121(23%)P 值0.001,冠状动脉内径最大值直方图,(mm),(mm),患者人数,IVIG 组 IVIG+PSL 组,IVIG+PSL 组 0/121(1%)IVIG 组 1/121(1%)P 值=1.00,冠状动脉内径最大值直方图,(mm),(mm),患者人数,分割线 8mm,IVIG+PSL 组 4/121(3%)IVIG 组 28/121(23%)P 值3 mm，5岁及5岁以上儿童4 mm(2)冠状动脉局部内径较邻近处明显扩大(15倍)(3)冠状动脉内径z值20,华法林,005012 mg(kgd)，1次；37 d起效；剂量调整期间每周测国际标准化比率，稳定后每12个月测1次。不良反应为出血注意事项：调整国际标准化比率至1525；如有出血应用VitKl中和降低华法林药效的因素：巴比妥盐、激素、利福平、波生坦及富含VitK的食物，如豆、菠菜、绿色蔬菜、绿藻和绿色饮料提高华法林药效的因素：水合氯醛、非甾体类消炎药、胺碘酮、他汀类、抗肿瘤、抗生素、抗真菌药、波立维,低分子肝素,年龄12个月：治疗：2 mg(kgd)，分2次；预防：1 mg(kgd)，分2次。需皮下注射，2次d，但起效快，用于住院患儿治疗血栓形成，长期预防需停药前3 d加华法林口服。不良反应为出血。注意事项：调整抗因子Xa水平至0510 Uml。,溶栓治疗,川崎病患儿发生急性冠状动脉阻塞需行溶栓治疗，建议在急性心肌梗死发生的12 h内尽早用药，超过12 h溶栓意义不大治疗目的为使阻塞冠状动脉再通、挽救梗死心肌、提高生存率，个例报道药物溶栓的再通率为70一80，结合冠状动脉内溶栓再通率增加10左右在这方面儿科经验有限，可尝试溶栓，但需谨慎,非药物治疗,PCI技术包括：血管内溶栓、冠状动脉球囊成形术、冠状动脉内支架植入术和旋磨消融术PCI术后36个月需行冠状动脉造影评估治疗效果，且必须继续抗血栓和抗血小板治疗目前其术后再狭窄率、远期效果的数据均有限,PCI适应证,有明显缺血症状、体征，或各种负荷试验有缺血表现，或者虽无缺血表现，但冠状动脉重度狭窄(75)，有进展成严重冠状动脉缺血性疾病可能的患儿禁忌证：多发性冠状动脉病变，或对侧冠状动脉有显著狭窄或闭塞，或冠状动脉开口部位病变，或冠状动脉长段病变,冠状动脉移植手术,(1)冠状动脉造影发现：左冠状动脉主干或多支冠状动脉或左前降支远段出现严重闭塞性病变；侧支血管处于危险状态(2)已经发生过心肌梗死，而且有再发生的可能性，即使只是单独右冠状动脉系统病变亦需考虑手术；闭塞性冠状动脉再通或有侧支形成，一旦发现有严重心肌缺血，应考虑手术(3)节段性左室收缩功能不良患儿可以施行CABG手术，但最好左室功能良好。严重、弥漫性左室收缩功能不良患儿需全面衡量、仔细决定，有的可能需要心脏移植,川崎病冠状动脉病变的随访,川崎病随访方案(试行),无冠状动脉瘤：发病1个月以内的急性期超声心动图检查未见冠状动脉扩张性病变；仅冠状动脉辉度增加无意义；急性期症状迁延超过2周以上者待急性期症状消失2周后做超声心动图检查为依据,治疗：急性期症状消失后阿斯匹林维持量（3- 5mg/kg/d）应用至3个月 随访：分别于发病1个月、2个月、3个月、 6个月、1年及发病后5年内每年各随 访复查1次，检查内容包括心脏超声、心电图、血小板，必要时复查血沉运动限制：不必要,2. 一过性冠状动脉扩张病变： 发病1个月内曾出现过冠状动脉扩张，1个月时已恢复正常者,治疗：与无冠状动脉扩张者相同，阿斯匹林维持量应用至3个月 随访：分别于发病1个月、2个月、3个月、6个月、1年及发病后5年内每年复查1次，检查内容包括心脏超声、心电图、血小板运动限制：不必要, 冠状动脉轻度扩张： 发病1个月内冠状动脉内径在4mm以下的局限性扩张；5岁以上的年长儿小于周边冠状动脉内径的1.5倍,治疗： 建议应用阿斯匹林维持量治疗 直至冠状动脉病变恢复正常后3 个月随访： 急性期适时进行超声心动图检 查，发病1个月、2个月、3个 月、6个月、1年及发病后5年内 每年各复查1次心脏超声、心电 图。必要时可在发病1年内进行 选择性冠状动脉造影运动限制： 随访期内适当限制强体力活动,4.中等大小冠状动脉瘤： 发病1个月内出现冠状动脉瘤内径大于4mm，小于8mm；5岁以上的年长儿为周边冠状动脉内径的1.5至4倍,治疗： 建议持续应用抗血栓疗法随访： 急性期适时进行超声心动图检查， 发病1个月、2个月、3个月、6个 月、1年及发病后5年内每半年各复 查1次心脏超声、心电图。根据病 情进行心肌灌注同位素检查和选择 性冠状动脉造影。对于左冠状动脉 主干发出的前降支有瘤样扩张及串 样瘤，要慎重观察运动限制：禁止进行剧烈运动,5.冠状动脉巨大的动脉瘤： 发病1个月冠状动脉瘤内径超过8mm，5岁以上的年长儿大于周边冠状动脉内径的4倍,治疗： 从动脉瘤内的血栓形成到心肌梗塞最 容易发生的3个月危险期，必须给予 持续抗血栓疗法并进行严密观察随访： 急性期及危险期有必要应用超声心动 图观察是否存在瘤内血栓以及心电 图确定心肌缺血情况。随访半年至 一年时根据临床症状、心电图、 声心动图、心肌灌注同位素检查提 示有缺血征象者可进行选择性冠状 动脉造影。出院后在药物治疗期间 每月定期随访复查一次，病情稳定 后可改为每3个月随访1次运动限制：禁止任何运动,6.冠状动脉狭窄性病变及心肌缺血病变者： 基本参照巨大冠状动脉瘤的方案，但要更加慎重对待，治疗、随访可一直延伸直病情稳定以后,冠状动脉以外的血管病变：以伴有冠状动脉病变的严重程度为判断基准，进行相应的治疗、随访及运动限制,急性期瓣膜病变：急性期后出现主动脉瓣和二尖瓣关闭不全者，根据严重程度进行管理；出现一过性心包炎（心包积液）、三尖瓣关闭不全、二尖瓣关闭不全时应注重一过性冠状动脉病变，并以此为判断基准进行随访,罕见心肌损害引起的扩张性心肌病样表现者：根据心功能受影响的严重程度，由小儿心内科医生决定其管理标准,川崎病随访方案的应用和评价,项目负责人：黄敏上海市儿童医院,项目背景,流行趋势：全国大中城市发病率有逐年增高的趋势危害：（1）心血管病变发生率仍较高24.3%（冠脉扩张占68，冠状动脉瘤占10）（2）病死率0.26%高于日本同期水平治疗面临的困难：经典的大剂量静脉丙球+阿司匹林有效控制了并发症的发生；但仍有约不超过15的KD患者对丙球治疗不敏感,目前川崎病的心血管并发症发生率仍有5左右; 其发生冠脉病变过程中具体的病理学变化、各种细胞因子和信号传递的交叉作用仍不完全清楚,项目背景,研究目的,研究内容,研究方法,随 访 表,技术路线,预期成果,项目负责人情况,中华医学会儿科分会委员上海医学会儿科分会副主任委员、心血管专业组副组长临床儿科杂志常务编委、国际儿科学杂志、 中国实用儿科杂志编委上海交通大学医学院儿科学系副主任长期从事川崎病的临床及基础研究承担上海地区川崎病流行病学调查研究 （中日合作研究项目，主要负责人之一）牵头制定上海地区川崎病随访方案,相关研究课题,上海地区川崎病流行病学调查研究 （中日合作研究项目）主要负责人之一（已完成）川崎病合并冠状动脉病变高危因素的研究 （上海市卫生局青年课题，No-2006Y31）第二负责人（已完成）川崎病易感基因与丙球疗法的相关性研究（No-2007152） 上海市卫生局面上课题 第一负责人 （2008-012010-01） 川崎病小鼠模型冠状动脉病变影像学诊断与发病机制的研究上海交通大学医工(理)交叉小动物PET/CT平台专项基金 第一负责