气道重塑(重构)及目前对策

气道重塑（重构）及目前对策,常州市第一人民医院 王永清,儿童哮喘的2个特点,慢性气道炎症 由于气道粘膜损伤，EOS、肥大细胞及淋巴细胞活化，导致气道慢性炎症；气道上皮细胞的损害引起气道高反应气道重塑 影响哮喘的进程，尚不清楚发生原因、起始时间及 对抗炎药物治疗的反应等,哮喘特点之一：AHR,气道针对多种刺激的夸大了的收缩反应，是哮喘的基本特点和特征性定义直接与肺部症状及疾病严重程度相关，并与气道生长、成熟及肺功能降低有关AHR遗传度30%-66%横断面研究显示：父/母的哮喘病史是儿童AHR一个决定因素CAMP研究发现父亲的遗传基因与AHR高度相关，是儿童哮喘严重程度的重要的独立危险因素。在研究观察期内，这种相关持续约4年，不受激素应用的影响,Raby BA, Am J Respir Crit Care Med, 2005;172:552-558,哮喘特点之二：气道重塑（定义）,气道重塑是指气道壁各种细胞和分子组分发生的数量和/或组织学的一系列改变气道管腔侧的改变包括上皮损伤、杯状细胞增生、粘膜下层粘液腺增大和粘液过量分泌上皮下区域的改变包括成纤维细胞/肌纤维细胞增殖和活化、大量细胞外基质（ECM）蛋白沉积、血管新生和重构、平滑肌细胞增生肥大以上这些改变最终导致气道壁增厚，在哮喘的发生率报道不一，约1692%的病例有支气管管壁增厚，支气管壁增厚程度与疾病的严重程度相关,McAnulty RJ. Models and approaches to understand the role of airway remodelling in disease. Pulm Pharmacol Ther. 2011 Oct;24(5):478-86.,气道重塑的组织学改变,Mauad T, et al. Asthma therapy and airway remodeling. J Allergy Clin Immunol 2007;120:997-1009,哮喘与气道重塑,哮喘患者的气道重塑是一个复杂的多细胞过程导致的结构改变1这些结构改变被认为导致了肺功能降低，包括上皮损伤，皮下组织纤维化，气道平滑肌（ASM）增生，杯状细胞增生肥大，以及血管新生2这些过程在个体患者中因病程和严重程度不同而各异2,Mauad T, Bel EH, Sterk PJ. Asthma therapy and airway remodeling. J Allergy Clin Immunol 2007;120:997-1011Sheharyar RD, Ravi KV, William WB. What effect does asthma treatment have on airway remodeling? Current perspectives. J Allergy Clin Immunol. 2011 Sep;128(3):439-48,气道重塑病改变,上皮损伤、脱落、脆性增加。损伤程度与气道反应性有关基底膜增厚（上皮下纤维化）：是气道重塑的主要变化，严重者厚度可为正常人的2倍细胞外基质（ECM）糖蛋白沉积杯状细胞及粘液腺肥大大、小气道平滑肌（ASM）细胞肥大增生、组织增多，同时伴有对非特异刺激的收缩反应和收缩力增强，导致AHR气道神经组织变化,气道重塑发生机制,通常观点 气道重塑与炎症造成气道的反复损伤和修复有关，伴有持续性慢性炎症 关键介质：TGF- :强有力的致纤维细胞炎症因子， 以下三方面途径 -可刺激成纤维细胞合成和分泌ECM蛋白 -减少降解ECM酶的生成（如MMP） -增加ECM酶抑制剂的合成（如金属蛋白酶抑制剂TIMP-1）,气道炎症和气道重塑对气道的影响,哮喘气道重塑的整体模式图,Lazaar AL, Panettieri RA Jr. Is airway remodeling clinically relevant in asthma? Am J Med 2003;115:652-9.,哮喘气道重塑：病理表现,杯状细胞及粘液腺增生 痰液分泌增加 气道狭窄 气道壁增厚,气道平滑肌增生肥大炎性产物和纤维化产 物增加哮喘加重气道狭窄气道高反应性,血管新生血管壁水肿相关因子通透性增高,上皮下纤维化哮喘加重气道高反应性一定程度对抗气道 狭窄 ？,上皮改变气道高反应性削弱气道屏障作用,C Bergeron, et al. Airway remodelling in asthma: From benchside to clinical practice. Can Respir J 2010;17:85-93,轻、中度哮喘儿童已出现基底膜增厚,支气管活检标本,Barbato A, Am J Respir Crit Care Med. 2003 Oct 1;168(7):798-803.,轻、中度哮喘儿童： 气道已伴有基底膜增厚,哮喘儿童,非哮喘儿童,Barbato A,. Am J Respir Crit Care Med. 2003 Oct 1;168(7):798-803.,中、重度哮喘儿童气道伴随出现平滑肌增生,Regamey N, Am J Respir Crit Care Med. 2008 Apr 15;177(8):837-43.,CF：囊性纤维化BX：非囊性纤维化支扩CON：无下气道疾病的儿童,中重度哮喘儿童气道平滑肌占上皮下组织的27%，Benayoun研究的中重度哮喘成人气道平滑肌占上皮下组织的比值接近（轻中度18%，重度40%），,难治性哮喘儿童和重度哮喘成人基底膜增厚程度相当,Payne DN. Am J Respir Crit Care Med. 2003 Jan 1;167(1):78-82,19名哮喘（6-16岁），使用至少1,600 ug/天ICS，支气管内膜活检检测基底膜厚度。 10 名非哮喘儿童（ 716 岁）和 三个成人组作为对照。三个成人对照组分别是8 名健康成人 (2142 岁)；10 名未使用过激素的轻度哮喘患者 (1841 岁)；以及 6 名致死性哮喘发作插管的病人，其中3 人对激素抵抗，3人正在使用激素治疗，年龄2064岁.将所有哮喘患者作为一组（n=35）进行分析，显示基底膜增厚和年龄无，和哮喘病程长短也无关。因此有认为，这个研究说明RBM的增厚并不是进行性的，很可能在哮喘初期已经发生，且并非为炎症驱动。哮喘是否应用ICS，均有RBM增厚,气道重塑的后果,对气道炎症的影响导致炎症过程的持续和发展对气流阻塞的影响气道弹性降低，顺应性下降气道平滑肌增厚易致支气管痉挛，引起管腔狭窄基底膜下胶原沉积、支气管粘膜内成肌纤维细胞和弹性纤维增生导致气道壁增厚、僵硬，这种阻力增加常难以逆转，进行性加重对气道高反应性（AHR）的影响是引起AHR的重要原因,曹卫军，李强，刘忠令。支气管哮喘的气道重构与药物治疗。国际呼吸杂志。2007，27（19）:1486-1489,气道重塑的临床危害,C Bergeron, et al. Can Respir J 2010;17:85-93,加速肺功能下降持续气道高反应性气道弹性下降日间/夜间症状加重哮喘急性发作增加/加重不可逆性气流受限,气道重塑的检测方法,Bergeron C, Tulic MK, Hamid Q. Tools used to measure airway remodelling in research. Eur Respir J. 2007 Mar;29(3):596-604.,MMPs/ TIMPs 平衡是气道修复和重构的主要标志,哮喘TH2炎症和气道重塑对激素的反应,Holgate and Davies D.E. Davies, J. Wicks, R.M. Powell, S.M. Puddicombe and S.T. Holgate. Airway remodeling in asthma: new insights, J. Allergy Clin. Immunol. 2003; 111: 215-225.,ICS对基底膜厚度的影响,Sheharyar RD, et al. J Allergy Clin Immunol, 2011;128(3):439-48,HD-FP对基底膜厚度的影响,双盲RCT、HD-FP（1500 g/d）治疗FP治疗12m之后基底膜增厚有所改善，而2/3AHR的改善与气道重塑的改善有关，提示气道重塑对AHR的影响大于气道炎症,Ward C, et al. Thorax, 2002;57:309-16,HD-ICS对血管重构的影响,ICS可通过数种机制影响哮喘患者的血管重构，如抑制血管收缩反应、抑制促血管生长细胞因子/趋化因子（IL-8、GM-CSF、TNF- ）、抑制表达促血管生长分子的免疫细胞（嗜碱、嗜酸、肥大细胞等）的功能HD-ICS可降低VEGF表达，减少上皮下血管数量,Chetta A, et al. Am J Respir Crit Care Med, 2003;167:751-7,ICS对杯状细胞化生和 粘液高分泌的影响,DeKluijver等发现，吸入BUD 400 g/d，连续2周后，气道杯状细胞数量减少大鼠模型发现ICS可抑制气道杯状细胞化生,糖皮质激素与气道平滑肌增殖,Dysfunctional interaction of C/EBPalpha and the glucocorticoid receptor in asthmatic bronchial smooth-muscle cells N Engl J Med. 2004 Aug 5;351(6):560-74.,20名哮喘患者，8名肺气肿患者，26名健康人的气管平滑肌细胞，观察糖皮质激素对于平滑肌细胞增殖的抑制作用。图C示， 对于非哮喘人群，激素可以抑制上气道平滑肌细胞的增生，而对于哮喘人群，激素的抗增生表现明显较弱,ICS/LABA较ICS有更强的抗炎及抗重塑作用,Kelly等对14名哮喘患者抗原激发后24h行支气管活检，发现BUD400 g可减少ASM面积，但不能减轻抗原激发的成肌纤维细胞增生该研究进一步发现，布地奈德/福莫特罗（400/12）能显著减少ASM面积，同时也能减少成纤维细胞数量,Kelly MM, et al. J Allergy Clin Immunol,2010;125:349-56,LTRA 抑制变应原诱导的小鼠ASM增生,Henderson WR Jr, Tang LO, Chu SJ et al. A role for cysteinyl leukotrienes in airway remodeling in a mouse asthma model. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Jan 1;165(1):108-16.,小鼠模型试验,气道平滑肌厚度 (m),0,5,10,15,20,25,30,35,生理盐水,卵清蛋白,孟鲁司特/卵清蛋白,p0.001,p0.001,p0.001,LTRA 抑制变应原诱导的小鼠气道重塑,Henderson WR Jr, Chiang GK, Tien YT, Chi EY. Reversal of allergen-induced airway remodeling by CysLT1 receptor blockade. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Apr 1;173(7):718-28.,LTRA 抑制变应原诱导的小鼠气道重塑,AW=airway; EP=epithelial cell; arrowheads indicate collagen deposition; arrows indicate airway mucus,小鼠模型试验,A生理盐水B卵清蛋白 C卵清蛋白+ 孟鲁司特D卵清蛋白+ 地塞米松E卵清蛋白+ 孟鲁司特 + 地塞米松,A,B,C,D,E,50 M,50 M,50 M,50 M,50 M,LTRA对平滑肌细胞和胶原沉积的干预作用,Henderson WR Jr, Chiang GK, Tien YT, Chi EY. Reversal of allergen-induced airway remodeling by CysLT1 receptor blockade. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Apr 1;173(7):718-28.,LTRA可抑制对激素抵抗的小鼠气道结构改变,Henderson WR Jr, Chiang GK, Tien YT, Chi EY. Reversal of allergen-induced airway remodeling by CysLT1 receptor blockade. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Apr 1;173(7):718-28.,LTRA抑制气道肌成纤维细胞增殖,Kelly, Montelukast Treatment Attenuates the Increase in Myofibroblasts Following Low-Dose Allergen Challenge, Chest，2006,20名轻度哮喘患者分别分入安慰剂组，孟鲁司特组，进行8周的治疗，对比治疗前后患者在LDAC（低剂量变应原激发 ）后气道肌成纤维细胞的减少情况，如图所示，孟组（实线）相对安慰剂组（虚线）显著的减少了气道成纤维细胞的增殖。,半胱氨酰白三烯经典作用,收缩气道平滑肌促进炎症细胞在气道的聚集和粘附增加粘液分泌，降低纤毛转运能力增加血管通透性引起气道高反应性引起气道重塑,林江涛、殷凯生，哮喘防治新进展专题笔谈，人民卫生出版社，第1版，2008；134-41,白三烯调节剂的药理作用,抗炎作用 -降低气道组织EOS水平,缩短EOS寿命 -抑制炎症介质和细胞因子释放（主要抑制TH2类） -诱导炎症细胞凋亡（EOS,淋巴细胞）【泊比司特】降低气道高反应扩张支气管，改善肺功能抑制气道重塑,林江涛、殷凯生，哮喘防治新进展专题笔谈，人民卫生出版社，第1版，2008；134-41Mullol J, J Biol Regul Homeost Agents. 2010;24(4):403-11.,LTRA抑制气道重塑的机制,抑制气道内EOS浸润和脱颗粒，阻断产生CysLTs的主要细胞EOS的作用抑制LTD4对ASM的分裂刺激抑制气道上皮细胞生长因子受体（EFGR）表达，从而减少杯状细胞化生抑制LTD4刺激肌成纤维细胞产生胶原沉积,LAMA对气道重塑的影响,在急性哮喘模型，噻托溴铵无抗炎活性在慢性哮喘模型，噻托溴铵能显著减轻平滑肌增厚和气道周围胶原沉积、抑制炎性细胞浸润和Th2类细胞因子产生噻托溴铵尚可抑制M3受体表达、上调M2受体表达,Ji Young Kang, et al. Ann Allergy Asthma Immunol, 2012;109:29-35,噻托溴铵在急、慢性哮喘模型中BALF细胞总数及分类的影响,Ji Young Kang, et al. Ann Allergy Asthma Immunol, 2012;109:29-35,部分生物制剂对哮喘气道重塑的作用,抗IgE抗体 一项小鼠慢性哮喘模型试验显示，抗IgE治疗可抑制气道炎症，同时可改善部分重塑指标如肺组织胶原、羟脯氨酸和平滑肌肌动蛋白含量； 动物试验及临床研究提示抗IgE可能是干预气道重塑的较好方法抗IL-5抗体 动物实验提示阻断IL-5有可能通过抑制EOS分泌TGF- 而干预气道重塑,结 语,气道重塑（重构）是种多细胞参与的复杂病