心力衰竭的心脏再同步化治疗2

心力衰竭的心脏再同步化治疗Circulation.2003;108:2596-2603对于中重度慢性收缩性心力衰竭伴心室失同步收缩的患者，目前有充分的依据支持常规应用心脏再同步化治疗（CRT）或心房同步双心室起搏治疗。从机制研究、观察评价和随机对照试验的结果来看：在纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级级和级心衰患者中，积极采用 CRT 能明显改善心脏功能，提高生活质量和活动能力 1-3。CRT 被证实能改善心衰患者的心脏结构和功能，同时最大程度地减少心衰恶化的危险 1,2。2001 年，第一个心脏再同步化装置在美国市场上出现，随后一年，另两个装置即双心室起搏（BIVP）和埋入式心脏除颤器（ICDs）经美国 FDA 批准使用。最近，更新的 ACC/AHA/NASPE 心脏起搏器和除颤器指南推荐心衰患者采用起搏治疗成为 II a 级指征 4。另一项大规模临床试验的初步报告显示：进展性心力衰竭患者采用 CRT，能明显减少联合终点死亡率和住院率 5。本文简短概述了 CRT 应用于心衰治疗的基本原理、机制，以及它的适应征和局限，并在此基础上进一步讨论各项大规模的临床试验。心脏再同步化治疗的基本原理近 1/3 收缩性心衰患者的 QRS 时限超过 120ms,常见于左束支传导阻滞（LBBB） 6,7。在 LBBB 时，从右室（RV ）传导到室间隔、再到左室（LV）的激动被延迟；前间隔的激动早于室间隔中、下部，最后传导到左室下壁和侧壁，这就导致了左、右心室收缩的不同步，室间隔的矛盾运动以及 LV 的整体协调性收缩丧失 8,9。LBBB 也使主动脉延迟开放，主动脉瓣关闭、二尖瓣开放延迟，但并不影响右心室。主动脉瓣关闭时间延迟，导致 LV充盈时间缩短；另外心室延迟除极和非正常的复极，使部分心室收缩转为早期舒张，从而导致二尖瓣开放延迟，后者进一步缩短了 LV 充盈时间 8。LBBB 患者常常伴有室间隔运动异常，这与心室失同步收缩相关，并造成了左右心室之间压力梯度的异常 8。因为室间隔矛盾运动，左室收缩末期内径（LVES）增大，局部间隔 EF 下降。 LBBB 患者无论是否合并心脏疾病，左室射血分数（LVEF） 、心输出量、平均主动脉压力和心室压力阶差 dP/dt 均下降 8,10,11。由于心室失同步收缩，可能出现二尖瓣关闭不全，原因在于心房收缩之后没有适时的心室收缩。如果时间延迟足够长的话，会出现心室心房压力剃度并可能造成舒张期的二尖瓣返流 12。对于 LV 功能不良者，心室失同步收缩加重了心室的机械损伤，在原有心衰史的患者中，这种负面作用更加危险。长 QRS 时限的心衰患者死亡率增高与之相关 13-15。基于以上观察，可以推测 LV 功能不良合并心室传导延迟的患者能从起搏治疗中受益，因为更快速的心室除极能恢复心室同步收缩，换言之，一种更有利的收缩模式能纠正心房之间和/或心室之间的传导延迟，保持最理想的心房心室（AV）同步。激动时间的缩短也相应延长了心肌灌注时限。从 90 年代中期，这些概念使我们逐步认识到 CRT 恢复心室同步收缩、改善心脏泵功能的价值 16。心脏再同步化治疗的机制CRT 如何改善心力衰竭伴心室失同步患者的左室功能，目前机制并不完全清楚。电再同步治疗能改善 LBBB 导致的左、右心室失同步收缩和 LV 不协调运动。已经证实，减少室内非同步收缩能改善 LV 整体功能，增加 LV 充盈时间,减少室间隔矛盾运动及二尖瓣返流，最终改善血液动力学 17,18（图 1） 。心力衰竭患者长期接受 CRT 将从中获益更多。CRT 能改善慢性心功能衰竭（CHF ）所致的神经激素分泌紊乱 19。早期研究发现,CRT能调节血浆去甲肾上腺素水平，但后来的研究没有再重复证实 20。最近的研究中有大量数据提示，脑钠肽及其他一些神经激素的分泌也能在治疗中被调节。亦有数据显示 CRT 能恢复心衰的自主（植物神经）平衡。在两项前瞻性研究中看到，BIVP 能显著改善心率变异度，提示心脏交感神经活动减弱，或副交感神经活动增强，或两者皆有 3,21。另一些研究证实 CRT 对 LV 重构有益。Yu CM22等对 25 例 NYHA 或级心衰患者(基础 EF140ms）行 BIVP 治疗并进行评估。在持续 3 个月的起搏治疗及起搏治疗停止后的 4 个星期中发现，在 CRT 期间心室的结构和功能有明显的改善。 3 个月中记录到的 EF、dP/dt、心指数和二尖瓣返流都有显著改善；LV 收缩末期和舒张末期容积（LVESV，LVEDV）都有所下降（分别从 20568mL 到 16867mL，16254mL 到 12242mL ） 。但这些疗效都依赖于持续的起搏治疗，当治疗结束就会逐渐消失。研究者总结出采用BIVP 治疗 CHF 患者，能扭转不利的 LV 重构，LV 同步机械收缩的改善是主要的治疗机制。同样的结果在大规模临床试验中也得到证实。在多中心随机临床研究（MIRACLE）中，323 例 NYHA 级和级心衰患者入选，接受了 CRT1。在治疗前、治疗 3 个月和 6 个月分别用多普勒超声心动图检查，6 个月后治疗组较对照组，LVESV、LVEDV 减小（P60mm, IVCD（QRS150ms）和 6 分钟步行距离 200ms 的心衰患者接受 BIVP 后的疗效 31。尽管完成该研究的样本量较小，仍然看到了显著的主要、次级终点改善的结果。,MIRACLEMIRACLE 是第一个前瞻性、随机、双盲、平行对照临床试验，旨在进一步评价 CRT的疗效和作用机理 1。主要终点是 NYHA 心功能分级、生活质量积分和 6 分钟步行距离。次级终点是心衰综合评分、运动试验、心脏形态结构和功能、QRS 时限和血浆神经激素的改变等。该研究始于 1998 年 10 月，于 2000 年底结束。入选了 453 例中重度心衰患者（LVEF130ms） ，随机分为 CRT 组（n228）和对照组(n=225),持续 6 个月，期间两组均接受药物治疗 1。与对照组相比，CRT 组在各个终点都获得明显改善：生活质量积分（18.0和对照组9.0,P0.001） ，6 分钟步行距离（39m 对 10m，P0.005） ，NYHA 分级（1.0 级对 0.0 级，P120ms,且有 ICD 治疗指征。主要复合终点是死亡率，因心衰住院，及室性心动过速/室颤的持续时间。581 例患者被随机分组，248 例进入前 3 个月的交叉阶段，333 例进入后 6 个月的平行对照阶段 33。研究证实了 CRT 组的主要联合终点有明显改善，并且 CRT 组较对照组（非起搏组治疗）峰值氧耗量升高，6 分钟步行距离增加，NYHA 心功能分级、生活质量改善。特别是 NYHA 级亚组患者，峰值氧耗量提高了 1.8mL/(kgmin)，而对照组无改善各种原因死亡死亡或心衰恶化住院死亡或心衰恶化住院或静脉药物治疗心衰恶化住院 心衰恶化静脉药物治疗治疗CRT 组（n228）对照组（n225） (P0.003)。在这个研究中也看到了 CRT 组的 LVED 和 LVES 减小。MIRACLE ICDMIRACLE ICD 研究设计与 MIRACLE 相似，是一个前瞻性、多中心、随机、双盲、平行对照的临床试验，意在评价 CRT、ICD 联合治疗的安全性和临床疗效。入选标准：NYHA 级的 DCM 患者（LVEF35 ，LVED55mm）,并且伴有 IVCD（QRS130m）和ICD 植入指征。主要终点和次级终点与 MIRACLE 试验类同，还增加了对心脏除颤器功能的评价（包括 BIVP 抗心律失常的疗效） 。369 例患者被随机分组，182 例为对照组(接受心脏除颤器治疗，但不接受 CRT)，187例为试验组（联合 CRT、心脏除颤器治疗） 。6 个月后 ,与对照组相比，试验组的生活质量积分改善( 17.5 对11.0，P0.02） ，心功能分级 (1 对 0，P 0.007） ，但 6 分钟步行距离没有明显变化（分别为55m，53m，P0.36） 34；峰值氧耗量在试验组提高了 1.1 mL/(kgmin),对照组仅 0.1 mL/(kgmin)（P0.04 ） ；踏车试验中，试验组增加了 56s，而对照组减少了 11s（P 0.0006 ） 。这些结果与 MIRACLE 研究相似，提示我们心衰患者无论有或无 ICD 指征，在 CRT 治疗中获益相当。在研究中也发现，BIVP 的疗效明显优于 RV 起搏，ICD 联合 CRT 治疗，将使患者受益更多。最后，在试验组没有观察到心律失常的先兆，CRT 也不影响除颤器的作用。COMPANION 和 CARE-HFCOMPANION 始于 2000 年初，是一项多中心、前瞻性、随机、对照临床研究，以比较单独使用药物，药物联合 CRT 治疗（单独采用 CRT 或 CRT 与 ICD 联合）的疗效差异。入选标准：NYHA 或级 DCM 患者，伴有 IVCD、无论是否装有 ICD5。设计方案：2200 例患者入选，被分为 3 组，第一组（n440）仅接受 OPT，第二组（n880）联合药物和BIVP，第三组(n880)联合药物、CRT 和 ICD。第一复合终点为总死亡率和因各种原因的住院，第二终点是心衰综合评分或总死亡率。2002 年 11 月初步报告了 1520 例结果。按统计学预报，取得主要终点事件目标设定为950 例，而据研究者报告（2003 年 4 月在芝加哥举行的美国心脏病学院 52 届科学年会） ，到 2002 年 11 月 18 日已经达到设计规定的事件数（1000） ，远远超出预期。该研究中，308 例被随机分入设计方案的第一组，617 例分入第二组，595 例分入第三组。患者的平均年龄66 岁，其中 68是男性。平均 LVEF 23，85患者为 NYHA 级。作为基础药物治疗，90患者服用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或 血管紧张素受体拮抗剂（ARB） ，68患者服用 受体阻滞剂，55服用螺内酯。与第一组相比，主要终点事件在后两组明显下降，分别下降 18.6和 19.3（P0.015 和 P0.005） 。死亡率第二组较第一组减少了24（P0.12） ，第三组较第一组减少了 43（P0.002） 。CARE-HF 是另一项随机对照试验，以比较 OPT，药物联合 CRT（无 ICDs）的疗效差异。800 例患者参加该试验，入选标准：NYHA 或级收缩性心力衰竭，合并心室失同步收缩（QRS150ms，或 120msQRS120ms、束支传导阻滞、各种病因的心衰。最近的数据显示：CRT 能帮助 QRS 时限正常的患者改善心室失同步收缩 39。如果能够证实对 CRT 产生反应的最佳预测指标是心室失同步收缩，那么在选择病人时，心电图描绘的传导延迟将变得不再重要。有待探讨的一个问题是：CRT 是否对合并 RBBB 的患者有疗效。在 MIRACLE 和 CONTAK-CD 两项小样本试验中，RBBB 患者与 LBBB 的治疗反应相同，而另外一些研究者提出，RBBB 患者只有同时合并室间非同步收缩才会对治疗有反应40。未来的研究将有助于我们规范 NYHA 级患者采用 CRT 的适应征，而另一些研究能帮助我们扩大 CRT 的应用范围，如轻度心衰，轻度心室失同步收缩的患者。现有的信息都来自 BIVP 和 LV 起搏治疗的比较，就这点而言，这些结果是不确定的，更深入的研究有待开展 36,41。另一个突出的问题是：如果技术方法、速度和并发症发生率都相似，是否考虑用 BIVP 或 LV 起搏来代替传统的 RV 心尖部起搏。随着 CRT 越来越多地被使用，临床医师应该注意到，最初于 1974 年建立的起搏器命名代码已经增加了一位，以用来命名多部位起搏治疗 42，它位于代码系统的第五位，其中（O）表示无该项功能， （A）表示心房， （V ）表示心室， （D ）表示双心腔或两种反应方式。装有 DDDR 型起搏器的患者如果加予双心室起搏治疗，原有代码应变为 DDDRV。心脏再同步化治疗的局限性和缺陷尽管 CRT 治疗心衰显示出美好的前景，但仍存在一些问题：在临床试验中，CRT（经 CS 植入 LV 起搏电极技术）的成功率 8892 43，意味着812% 患者接受了手术但无法达到预期的目标。而手术失败的患者必须再次尝试其他部位植入 LV 电极或心外膜植入电极的方法，或者只能放弃 CRT。该技术的并发症和标准起搏器、ICD 技术相似，还可能面临冠状窦破裂或穿孔的风险，虽然发生率低，但会造成心衰患者的症状加重和死亡率上升。如同前面讨论的，我们需要更规范 CRT 的适应征，患者在选择治疗前应了解更多的基础知识。虽然乐观的估计治疗结果对患者是有益的，治疗者仍需要向他们提供确切的信息。患者应该认识到：CRT 和药物及其他治疗一样，尽管临床试验证明有显著疗效，大部分被治疗者对 BIVP 也有良好的反应，但不是每个人对 CRT 都有主观和/ 或客观的反应。即使患者在接受 CRT 后得到了主观和客观的改善，如果心衰症状加重，仍然提示心衰病理过程加重或 CRT 失效，或两者皆有。CRT 失效在心衰加重时变得更明显，或者当患者出现无诱因的疲乏和衰弱时，也提示治疗失效的存在。此时患者必须就诊，测定夺获阈值，同时证实 LV 夺获是否存在。当然其他原因的存在，也可能出现 LV 起搏端良好而 CRT 失效的情况 44。频繁或持续抑制 LV 激动的因素都会导致“失同步” ：如果 AV 延迟模式设置过长，患者自身的房室传导会抑制 BIVP，治疗失效的情况就出现了；即使 AV 延迟被设置成最佳，患者内在的加速性 AV 传导也会导致 BIVP 治疗失败；频繁的期前室性收缩也会抑制起搏器功能。其中心室异常活动增加的原因有待明确。根据心室变异的情况，无论室性心动过速持续性或非持续性，都需要调整心衰的治疗方案，加用特殊的抗心律失常药或ICD。最后，CRT 装置和双腔起搏器、ICDs 一样，存在装置本身质量和电池寿命的问题。CRT 产生的最佳血液动力学不仅依赖 LV 激动部位 45，也和最适的 AV 延迟 12、左、右心室激动时间有关 46。能获得最佳疗效的技术方法仍值得研究。心衰患者的慢性心功能不全及体力活动后心率的不适当加速，会导致新的临床症状。这多数由药物改变引起，而非内在窦房结功能丧失的结果。心衰患者对药物的反应较慢，因此即使调整了 受体阻滞剂或其他药物的治疗方案，它的结果也并非立刻显现。因而，患者在药物治疗方面作出的任何重大改变，都需要和起搏器监测中心治疗者沟通。总结CRT 为中重度心衰合并心室失同步收缩患者的治疗开创了一个新的局面。在临床试验中，患者接受该治疗后不仅临床症状减轻，而且活动能力和多项心功能检测指标也明显改善，这些都证实 CRT 是安全有效的。在另一些研究中， CRT 降低死亡率和再住院率被证实。因此，CRT 应该作为一种常规治疗，在有适应征的心衰患者中使用。参考文献1. 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