药理学第十一章镇静催眠药PPT课件

第十一章 镇 静 催 眠 药,Sedative-hypnotics,魏潇中西医结合学院,1,失眠（Insomnia）,2,睡眠时相:,1. 非快动眼睡眠（Non-Rapid eye movements，NREMS） NREMS：1，2，3，4期 3、4期合称为漫波睡眠（slow wave sleep，SWS） SWS:夜惊、夜游,2. 快动眼睡眠（Rapid eye movements，REMS） 梦境多发生在REMS时相中,3,1.在一昼夜睡眠中，两个睡眠时相交替45次 快波：与神经系统发育、记忆功能、恢复脑力活动疲劳 慢波：与肌肉组织休整，恢复体力活动疲劳有关； 2.目前常用镇静催眠药都有不同程度抑制快波睡 眠，以致影响记忆和学习。,4,概 述,镇静催眠药的概念 （sedative-hypnotics)常用镇静催眠药,能够引起镇静和近似生理睡眠的药物，对中枢神经系统具有普遍的抑制作用。,苯二氮卓类（BDZs）巴比妥类 其它,5,小剂量使用时使患者处于安静或思睡状态的称为镇静药；大剂量引起近似生理性睡眠的药物物称为催眠药； 两者无本质区别,小剂量镇静,中等剂量催眠,大剂量深度抑制（麻醉）,过量死亡,6,第一节 苯二氮卓类（Benzodiazepines),【化学结构】 基本的化学结构： 1,4-苯并二氮卓 对基本结构的不同侧链和基团进行改造、取代可获得不同的衍生物,R7,7,【分类】,长效类（T1/220h）： 地西泮（diazepam，安定） 氟西泮（flurazepam） 氯氮卓（chlordiazepoxide,利眠宁）中效类（T1/2 5-15h）: 硝西泮 （nitrazepam) 艾司唑仑 (舒乐安定） 短效类（ T1/2 6h）： 三唑仑（triazolam） 奥沙西泮（oxazepam）,8,【药理作用及临床应用】,1. 抗焦虑作用 sedation,地西泮（Diazepam）,焦虑症表现：紧张、忧虑、不安、激动、失眠及植物性神经症状（出汗、 心血管反应等）抗焦虑特点： 作用发生快而确实； 选择性高（小剂量作用于边缘系统）临床应用：抗焦虑首选药麻醉前给药（缓解恐惧，减少用量；可产生暂时记忆 缺失，对术中不良刺激不复记忆）内镜检查前给药,9,特点： 作用迅速，诱导入睡和延长睡眠时间； 对REMS影响小，停药反跳延长轻，停药困难少； NREMS2期延长，4期缩短，减少夜惊或夜游症。 产生耐受性、依赖性慢；安全范围大。,2、镇静催眠作用hypnosis,应用： 镇静催眠首选； 麻醉前及心脏电复律前给药解除紧张恐惧等。,10,3、抗惊厥、抗癫痫作用,抗癫痫：地西泮静脉注射是癫痫持续状态的首选药 硝西泮，氯硝西泮主要用于癫痫小发作。,惊厥：中枢过度兴奋 表现：全身骨骼肌不自主的强烈收缩,癫痫：脑病灶异常放电扩散表现：意识丧失，抽搐，无意识动作，神经异常等。,11,作用：有较强的肌松作用和降低肌张力作用， 但不影响正常活动。应用：用于治疗中枢或局部病变引起的肌张力 增高及肌肉痉挛。机制：抑制脊髓多突触反射，抑制中间神经元 的传递,引起肌松作用。,4、中枢性骨骼肌松驰,12,【作用机制】,主要是通过增强中枢GABA抑制性递质的作用来实现的。,13,GABAA受体 ：GABA结合位点BZ受体 ：BZ的位点: 大脑皮质边缘系统和中脑脑干和脊髓,GABA,中枢抑制,14,药物作用结果,苯二氮卓类药+苯二氮卓受体,作用机制小结:促进GABA与GABAA受体结合(增加Cl-通道开放的频率)增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应.,15,【体内过程】,1.吸收：口服吸收良好；肌内注射，吸收缓慢且不规则；欲快速显效时，需静脉注射；不同药物之间吸收速率存在差异。2.分布：血浆蛋白结合率高，安定达99，脑组织中浓度较高，可蓄积于脂肪组织和肌组织中。,16,3.代谢： 1）主要在肝药酶作用下进行生物转化, 2）多数药物代谢产物具有与母体药物相似的活性，其半衰期更长。连续应用应注意药物及其活性代谢物在体内蓄积。4.排泄： 与葡萄糖醛酸结合失活，经肾排除。,【体内过程】,17,奥沙西泮(oxazepam)半衰期为515h,排除较快，蓄积少，多用于治疗急性焦虑症或老年焦虑。劳拉西泮(lorazepam)为中短半衰期的药物，目前主要用于急性焦虑症或惊恐性障碍(panic disorder)，显效较快。,18,艾司唑仑(estazolam，即舒乐安定)用于入睡困难或睡眠中断者。米达唑仑(midazolam)超短半衰期的BZD，当前用于治疗入睡困难者。氟西泮(flurazepam)可延长睡眠时数并减少睡眠中断。,19,氯硝西泮：以控制激动为主的BZD 口服或注射可控制阿片戒断时的激动不安或焦虑症时的惊恐发作，口服12 mg/次, bid或tid；或肌注2mg。氯硝安定小剂量口服(12 mg, bid或tid)可控制冲动性障碍或人格异常者的激情发作。,20,【不良反应】,治疗量: 可出现头晕、嗜睡、乏力、影响技巧性操作。过量：共济失调、语言不清、昏迷、 呼吸抑制等。长期用或滥用：耐受性、依赖性。过量急性中毒：运动功能失调、深度昏迷。与其他中枢抑制药合用增强毒性（饮酒、吗啡、抗惊厥药等加重中毒。但对老年人，应用地西泮期间过量饮酒，也可致死）,21,初次静注0.1- 0.2mg，一直到清醒；再以静脉滴注维持， 维持量0.1-0.4mg/h。,急性中毒解救药物,氟马西尼（安易醒）,中毒解救机制：是苯二氮卓结合位点的拮抗药,无效：巴比妥类和其他中枢抑制药引起的中毒。,22,第二节 巴比妥类（Barbiturates),传统的镇静催眠药； 但耐受性与依赖性均较BDZ类严重,安全性又较小； 作为镇静催眠药已被BDZ取代； 属中枢非特异性药，对中枢产生普遍性抑制。,23,巴比妥类是巴比妥酸的衍生物,1.如在C5位上加上苯环则可产生抗惊厥作用和抗癫痫作用 如：苯巴比妥2.侧链长、有分支或不饱和键，作用强而时间短 如：异戊巴比妥、司可巴比妥3.如果2位上0被S取代，对中枢的抑制作用更快，时间更短，作用更强 如：硫喷妥钠,【构效关系】,24,常用药物长效类（68h）：苯巴比妥 中效类（36h）：戊巴比妥、异戊巴比妥 短效类（23h）：司可巴比妥超短效类（0.25h）：硫喷妥钠,25,【中枢抑制作用】,剂量,效应,镇静,催眠,抗惊厥,麻醉,26,Drug A: barbiturates and alcohols.Drug B: benzodiazepines,27,1、对中枢产生普遍性抑制。2、随着剂量增加，中枢抑制加强（镇静，催眠， 麻醉、抗惊厥，麻痹死亡）3、明显抑制REMS，停药反跳（停药困难）。4、肝药酶诱导，与其他药物相互作用。5、安全范围小，久用可成瘾。,【作用特点】,28,【作用机制】,增强GABA介导的Cl-内流，使Cl-通道开放时间延长（与苯二氮卓类的不同）；在麻醉浓度抑制Na+通道；选择性抑制脑干网状上行激动系统，降低皮层兴奋性。,29,【体内过程】,各药进入脑组织的速度与药物的脂溶性成正比药物相互作用 肝药酶诱导剂，加速自身代谢产生耐受，加快其它药物的代谢使药效降低, 如肾上腺皮质激素、双香豆素、地高辛等。,30,【不良反应】,催眠量，后遗效应-宿醉( hangover)依赖性 长期连续服用抑制呼吸中枢 抑制程度与剂量成正比耐受性：肝药酶诱导作用，加速自身代谢产生耐受， 加快其它药物的代谢使药效降低过敏反应，严重者可产生剥脱性皮炎,31,中毒表现：直接死因： 解救维持血压和呼吸：应用药物,深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克及肾功能衰竭。,深度呼吸抑制,吸氧，进行人工呼吸，呼吸机维持，气管切开,中毒及解救,中枢兴奋药（尼可刹米、回苏灵、贝美格等）洗胃、导泄、碱化尿液（尿液pH对苯巴比妥的排泄影响大）,32,第三节 其它镇静催眠药,水合氯醛（chloral hydrate)口服易吸收, 一般于15分钟起效, 维持6-8小时；催眠作用快速可靠；不缩短REMS, 无后遗作用。粘膜刺激性大，稀释后使用（10%溶液口服）用于： (1)催眠: 特别是顽固性失眠及其它催眠药无效的失眠。 (2)抗惊厥: 破伤风、子痫、小儿高热等惊厥。,33,作用机制:作用于GABA受体l通道复合物中不同于的结合位点。特点：入睡快，延长睡眠时间，明显增加深睡眠（），睡眠质量高，醒后舒适。停药后无“反跳”现象。,唑吡坦 (zolpidem,思诺思),34,佐匹克隆(Zopiclone,文飞),作用机制:抑制性神经递质-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，与苯二氮类结合于相同的受体和部位，但作用于不同区域。特点：入睡快，改善睡眠连续性，不抑