赵文轩核苷(酸)类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性PPT课件

核苷（酸）类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性咸阳市中心医院 赵文轩,主要内容,1,2,3,慢乙肝核苷（酸）类似物治疗的长期性,核苷（酸）类似物长期治疗的疗效,核苷（酸）类似物长期治疗的安全性,目前NAs只抑制病毒复制，不能完全清除病毒,NAs有限疗程难以达到停药后持久的免疫应答NAs无直接免疫调节作用NAs对血清中HBeAg和HBsAg无明显降低作用,1.参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家. 肝脏, 2014, 11(9): 811-818. 2.Bertoletti A, Ferrari C. Gut, 2012, 61: 1754-1764. 3.Zoulim F. Antiviral Res, 2004, 64: 1-15.4.Fung J, Lai CI, Seto W K, et al. J Antimicrob Chemother, 2011, 66: 2715-2725.,清除HBsAg中位时间为52.2年2,完全清除肝内ccc DNA需要14.5年抗病毒治疗1,采用NAs治疗的CHB患者，进行中位时间为102个月的长期随访，并根据HBV DNA和HBsAg水平的产期动力学数据建立数学模型,NAs对HBsAg和cccDNA的完全清除非常困难,5.Chevaliez S, et al. Journal of hepatology, 2013, 58(4):676-683.6.Cliruntu F A, Molagic V. Rom J Gastroenterology, 2005,14(4): 373-377.,NAs治疗HBeAg阳性CHB按照指南标准停药复发率,7.参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家. 肝脏, 2014, 11(9): 811-818. 8.Kranidioti H, et al. Ann Gastroenterol, 2015, 28(2): 173-181. 9.CHEN CH, et al. APASL 2015 PP.1959.,NAs治疗HBeAg阴性CHB按照指南标准停药复发率,7.参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家. 肝脏, 2014, 11(9): 811-818. 8.Kranidioti H, et al. Ann Gastroenterol, 2015, 28(2): 173-181. 9.CHEN CH, et al. APASL 2015 PP.1959.,回顾指南对核苷（酸）类似物的推荐疗程,14.European Association For The Study Of The Liver. J Hepatol, 2012 Jul;57(1):167-85. 15.2015APASL指南. 16.中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会.中华实验和临床感染病杂志, 2015; 9(5):570-589. 17.AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B, hepatology, 2015.,NAs长期治疗的临床获益,改善肝脏组织坏死炎症及逆转纤维化和肝硬化,逆转或缓解失代偿,延缓或阻止肝病进展,预防和减少HCC的发生,10. Schiff ER, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 274-276.11. Liaw YF, Sheen IS, et al. Hepatology, 2011, 53: 62-72.12 Matsumoto A, Tanaka E, et a1. Hepatol Res, 2005, 32: 173-18413. Wu CY, Lin JT, et a1. Gastroenterology, 2014, 147: 143-151.,主要内容,1,2,3,慢乙肝核苷（酸）类似物治疗的长期性,核苷（酸）类似物长期治疗的疗效,核苷（酸）类似物长期治疗的安全性,核苷（酸）药物发展史,16.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）17. AASLD practice guidelines. Hepatology. 2004, 39(3):857-61. 14. EASL. J Hepatol.2012, 57: 167-85.,在过去的十几年中，慢乙肝抗病毒治疗取得了巨大的进步,核苷（酸）药物长期治疗耐药情况,14 European Association For The Study Of The Liver. J Hepatol, 2012 Jul;57(1):167-85.,各国指南用药推荐,14.European Association For The Study Of The Liver. J Hepatol, 2012 Jul;57(1):167-85. 15.2015APASL指南. 16.中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会.中华实验和临床感染病杂志, 2015; 9(5):570-589. 17.AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B, hepatology, 2015.,核苷（酸）类似物治疗HBeAg阳性患者的疗效-1年,非头对头研究,18 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B, Journal of Hepatology Feb 2009.,核苷（酸）类似物治疗HBeAg阴性患者的疗效1年,非头对头研究,18 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B, Journal of Hepatology Feb 2009.,TDF和ETV单药治疗对初治CHB患者具有同等疗效,19 Sriprayoon T, et al. Hepatol Res. 2016 May 13.,ETV组 vs.TDF组，治疗144周时病毒学、生化指标和血清学指标结果显示：检测不到HBV DNA的比例分别为：91% vs 94% ；HBeAg血清学转换率分别为：27.4% vs 33.7% ；qHBsAg变化率分别为： 0.4 vs 0.5。,结果 ,ETV-901研究：长期治疗使重度纤维化及肝硬化患者100%获得纤维化改善,20 Schiff ER, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 274-276,ETV-901研究的重度纤维化/肝硬化患者亚组（n=10），总治疗时间约6年（267-297周），所有患者的Ishak纤维化评分4 所有患者均获得Knodell炎症坏死和Ishak纤维化评分的改善,21 Patrick M, et al. Lancet. 2013, 381(9885): 468-75,替诺福韦酯长期治疗改善纤维化,马来酸恩替卡韦临床研究-5年国内上市ETV中试验设计最严格、最全面的临床研究,实验设计,48周揭盲：A组为进口ETV，B组为天丁,48-240周延续：A、B组全部换成马来酸恩替卡韦,马来酸恩替卡韦临床疗效与进口恩替卡韦一致,对HBeAg阳性患者的治疗效果（p0.05）,对HBeAg阴性患者的治疗效果（p0.05）,试验结果被国内外主流会议及期刊认可,主要内容,1,2,3,慢乙肝核苷（酸）类似物治疗的长期性,核苷（酸）类似物长期治疗的疗效,核苷（酸）类似物长期治疗的安全性,慢乙肝长期治疗的安全性需考虑患者因素,年龄,50,40,30,60,慢乙肝患者长期管理意味着对患者进行长期治疗,年龄、性别、种族、家族史生活方式（饮酒3、吸烟）依从性、联合用药2怀孕等,重叠感染4肝硬化、肝癌心血管风险1糖尿病、肾脏损伤及骨疾病等伴发疾病,20,70,22. Cooney D, et al. Clin Geriatric Med 2009;25:22133. 23. Eigenbrodt ML, et al. Am J Epidemiol 2001;153:110211. 24. Mohammadi M, et al. Virology Journal 2009;6:202.,核苷（酸）类似物目前已知副作用,17 AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B, hepatology, 2015.,*详情请参考药品包装说名书,严重肝病患者需警惕乳酸酸中毒,严重失代偿肝病患者存在乳酸酸中毒发生风险，且MELD21的患者ETV治疗期间可能发生乳酸酸中毒，因此对这类患者需密切监测乳酸酸中毒的发生。,APASL 指南Asian Pacific Association for the study of the liver,GLOBE 研究接收LdT治疗2年12.9%患者出现3或4级CK升高2例出现有症状的肌病，如肌痛、肌无力等N Engl J Med接收LdT治疗52周CK升高率为7.5%（51/680）1例于LdT治疗11个月后发生肌病,LdT长期治疗引起CK升高,欧洲药品管理局网站：http:/www.ema.europa.eudocsenGBdocument library EPARproceduralstepstakenandscientificinformationafterauthorisationhuman 0007 swc 500049343. pdf. 替比夫定说明书.国家食品药品监督管理局标准. WS1.-(X-007)-2010Z,LdT治疗中的横纹肌溶解,来自欧洲药品管理局已公布的LdT治疗的安全性数据显示，2008年3月1日至2008年8月31日期间，共6例横纹肌溶解病例发生，其中3例疑似与LdT治疗相关1,有LdT开始治疗后数周到数月发生肌病/肌炎的病例报告。使用这类药物的其他产品也有肌病的报告。本品上市后应用中有横纹肌溶解的个案报告使用替比夫定治疗的患者中有单纯性肌痛发生的报告2,LdT治疗期间需密切监测肌肉相关不良反应,对治疗中出现血清肌酐、CK或乳酸脱氧酶明显升高，并伴有相应临床表现如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症状的患者，应密切观察，必要时停药或改用其他药物，并给予积极的相应治疗干预,LdT治疗期间需监测有无肌肉症状和肌力减弱（A1）,15.2015APASL指南. 16.中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会.中华实验和临床感染病杂志, 2015; 9(5):570-589.,36.Amet S, et al Liver Int 2014. DOI: 10.1111/liv.1248014. European Association For The Study Of The Liver. J Hepatol. 2012 Jul;57(1):167-85,对所有患者应进行基线肾脏风险评估3-4抗乙肝病毒治疗前和治疗期间定期监测肾功能3,HARPE研究结果显示：45.5%的患者有肾功能损害 (eGFR 90mL/min)3,一项多中心、横断面研究，前瞻性评估在慢性HBV感染人群中，肾功能减退或肾脏异常情况的发生率，研究人群为260例处于非活动期及活动期(准备接受核苷类似物治疗)的慢乙肝病毒表面抗原携带者HBsAg(+),措施,慢乙肝患者肾脏损害现状,诊断肾脏功能障碍的临床相关检测标志,高磷酸盐尿葡萄糖尿2-微球蛋白/氨基酸尿,肾小球滤过率（GFR） 降低蛋白尿低磷酸血症骨疾病软骨化,38. Denker BM, et al. Azotemia and Urinary Abnormalities. Brenner 10:4827.,肾近曲小管功能障碍的进程,目前临床上对肾小管损伤的诊断更需要关注早期标志当出现两个或以上早期标志时，可诊断为肾小管损伤,晚期标志,早期标志,ADV或TDF长期治疗可引起肾小管功能障碍,根据生存分析Kaplan-Meier法计算，慢乙肝患者经ADV或TDF治疗2-9年间肾小管功能障碍（RTD）累积发生率达15%其中6例RTD患者换用ETV治疗16.3年(平均2年)，所有患者肾功能相关指标都显示了不同程度的改善,41. Gara N, et al. Renal tubular dysfunction during long-term adefovir or tenofovir therapy in chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther. 2012;35(11):1317-25.,注：肾小管功能障碍的诊断标准：至少出现低磷酸盐血症，低尿酸血症、血清肌酐升高，蛋白尿、糖尿这5项指标中的3项,一项针对慢乙肝患者经ADV或TDF长期治疗对肾近曲小管功能影响的研究，51例患者治疗110年，平均7.4年,图中每根垂直线代表一个经ADV或TDF治疗发生的RTD病例,CHB患者中TDF降低eGFR程度重，ETV为最佳选择,42. Tsai MC, et al. Clin Microbiol Infect. 2015 Jun 5.,研究类型：一项评价替诺福韦、恩替卡韦和替比夫定的肾毒性和有效性的N=587例CHB患者研究试验分组： TDF组（N=170）、LdT组（N=184）、ETV组（N=233）,结论 1. TDF在持续的eGFR检测作为评价标准时可能导致肾功能恶化；2.具有低发生率病毒学突破和以及保持肾功能的ETV是上述三种药品的最佳选择,结果 ,肾功能正常患者的相关肾功能监测频率*,乙肝患者抗病毒药物治疗的肾功能监测频率,VireadEU SmPC, Dec 2012. HepseraEU SmPC, Oct 2012. BaracludeEU SmPC, Nov 2012.,*核苷（酸）类似物经肾脏排泄，当患者出现肌酐清除率降低时应调整给药剂量。对于肾损伤、失代偿性肝硬化及器官移植的特殊患者，应特别监测肾功能并调整剂量。请参照具体药物的产品说明书,范可尼综合征（Fanconis Syndrome）,范可尼综合征指多种病因（如药物、毒素、重金属等）所致的多发性近端肾小管再吸收功能障碍的临床综合征，因肾近曲小管重吸收缺陷，尿中丢失大量葡萄糖、氨基酸、磷酸盐、重碳酸盐等，而导致酸中毒，电解质紊乱(低血钾、低血钠、低血磷)，佝偻病及生长发育落后等其病因为原发性和继发性,核苷酸类药物所致的范科尼综合征病例,46. Wong T et al. Hypophosphatemic Osteomalacia after Low-Dose Adefovir Dipivoxil Therapy for Hepatitis B. J Clin Endo Metabol. 2010;95:47980.,药物导致的范可尼综合征阿德福韦/替诺福韦,47.Palermo A et al. Endocr Pract.2014 Aug 22:1-5,阿德福韦致低血磷性软骨症，临床表现肾毒性为蛋白尿、血尿、肾小管功能受损等；低血磷累及的系统器官为骨骼、软骨、关节等；多为用药1.34年后出现,药物导致的范可尼综合征阿德福韦/替诺福韦,48 Sama