疾病知识ppt演示课件

,多发性骨髓瘤的诊治 疾病知识介绍,多发性骨髓瘤（Multiple myeloma, MM） 1873年正式命名,起源于骨髓造血细胞的血液系统恶性肿瘤；是一种浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M 蛋白），并导致相关器官或组织损伤（ROTI）；不可治愈的疾病。,正常造血系统,MM的疾病和治疗史,1. 流行病学2. 病因及发生机制3. 临床表现4. 临床检测 5. 诊断、分型、分期6. 治疗策略 7. 疗效判断及CR的意义,多发性骨髓瘤（MM, Multiple Myeloma）,2009年美国20,580例新增病例（男性11,680，女性8900），10,580例因MM死亡约占所有恶性肿瘤的1%，血液系统恶性肿瘤的10%（列第二位）约占所有恶性肿瘤死亡率的2%， 血液系统恶性肿瘤死亡率的20% 更多见于黑人，白种人次之，东南亚裔发病率最低。,American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2008. Atlanta, GA: American Cancer Society; 2008; Kufe. Cancer Medicine. 6th ed. 2003:2219; UpToDate Web site. Clinical and laboratory manifestations of MM. /utd/content/topic.do?topicKey=plasma/2083&type=A&selectedTitle=280. Accessed February 2, 2007.,MM的发病率,MM患者的年龄分布-2010 年欧洲的一项研究结果显示,中位诊断年龄: 男性62岁， 女性61岁年龄40 岁 ：97%-99% 男性多于女性 （1.5 倍）,1. 流行病学2. 病因及发生机制3. 临床表现4. 临床检测 5. 诊断、分型、分期6. 治疗策略 7. 疗效判断及CR的意义,骨髓瘤细胞的发生,MM常见细胞遗传学异常,1. 流行病学2. 病因及发生机制3. 临床表现4. 临床检测 5. 诊断、分型、分期6. 治疗策略 7. 疗效判断及CR的意义,1. MMC的增生和浸润,贫血和出血骨痛、病理性骨折、高钙血症从骨髓内向外浸润,侵犯骨骼，同时激活破骨细胞，导致溶骨病变神经系统症状中枢神经系统症状：肿块或骨碎片压迫脊髓外周神经系统症状：感觉异常、麻木等,2. M蛋白引起的症状,骨髓瘤细胞分泌大量M蛋白，正常免疫球蛋白合成受抑制。体液免疫缺陷，反复感染肾脏损害淀粉样变性高粘滞综合征,多发性骨髓瘤的临床表现 总结,单克隆蛋白分泌,骨髓瘤细胞浸润,细胞因子释放,骨质破坏,无功能性免疫球蛋白免疫缺陷,感染,溶骨性改变,骨痛,贫血,神经系统症状,高钙血症,肾功能衰竭,高粘血症,淀粉样变性,主要临床表现,1. 流行病学2. 病因及发生机制3. 临床表现4. 临床检测 5. 诊断、分型、分期6. 治疗策略 7. 疗效判断及CR的意义,诊断：实验室检查血液学检查,全血细胞计数（CBC）白细胞计数（WBC）白细胞分类血细胞比容血红蛋白血小板计数红细胞沉降率（ESR）血浆粘度（PV）,血清钙水平血清白蛋白血尿素氮（BUN）血清肌酐,诊断：实验室检查血清生化检查,乳酸脱氢酶，LDH反映肿瘤负荷C反应蛋白，CRP与IL-6相关，非感染、炎症增高时提示预后不良2微球蛋白， 2MHLA的轻链反映肿瘤负荷增高提示预后不良,诊断：实验室检查LDH、CRP、2M,尿常规本-周（Bence-Jones）蛋白试验,诊断：实验室检查尿液检查,诊断：实验室检查M蛋白的检测1,血清蛋白电泳（SPEP）,免疫固定电泳（IFE）,诊断：实验室检查M蛋白的检测2,广泛的骨质疏松局灶性溶骨性损害粟粒状、虫咬状 或穿凿样病理性骨折,诊断：X线骨骼检查,诊断：骨髓穿刺、活检,主要反映浆细胞量和质的异常浆细胞数量浆细胞形态改变，特别是核的异常,1. 流行病学2. 病因及发生机制3. 临床表现4. 临床检测 5. 诊断、分型、分期6. 治疗策略 7. 疗效判断及CR的意义,多发性骨髓瘤诊断的SWOG（西南肿瘤工作组）标准,中国MM诊治指南（2008年）-诊断标准,主要标准：组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查：浆细胞30%，常伴有形态改变。单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG35g/L，IgA20g/L，IgM15g/L，IgD2g/L，IgE2g/L，尿中单克隆K或轻链1g/24小时，并排除淀粉样变。,次要标准：骨髓检查：浆细胞10%30%。单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准。X线检查有溶骨性损害和（或）广泛骨质疏松。 正常免疫球蛋白量降低：IgM0.5g/L, IgA1.0g/L, IgG6.0g/L。,凡满足下列任一条件者可诊断为MM： 主要标准第1项+第2项；或第1项主要标准+次要标准 中之一； 或第2项主要标准+次要标准 中之一；或次要标准 +次要标准 中之一。,中国MM诊治指南（2008年） -最低诊断标准 （同时符合下列二项）,骨髓单克隆浆细胞10%(或虽10%但证实为克隆性)和/或活检为浆细胞瘤且血清+尿出现单克隆M蛋白（低于主要诊断标准）；如未检测出M蛋白，则需骨髓单克隆浆细胞30%和/或活检为浆细胞瘤骨髓瘤相关的器官功能损害（至少一项）,中国MM诊治指南（2008年） -有症状或无症状MM诊断标准,有症状MM诊断标准:符合MM的诊断标准。出现任何ROTI。,无症状MM诊断标准:符合MM的诊断标准。没有任何ROTI的症状与体征,鉴别诊断-浆细胞恶性疾病 WHO分类,浆细胞骨髓瘤变异型非分泌型骨髓瘤惰性骨髓瘤冒烟型骨髓瘤浆细胞白血病浆细胞瘤骨孤立型浆细胞瘤髓外浆细胞瘤免疫球蛋白沉积性病变原发性淀粉样变系统性轻链和重链沉积性疾病骨硬化性骨髓瘤 (POEMS)重链病g HCD； a HCD； m HCD,MM分型,IgG型骨髓瘤IgA型骨髓瘤轻链型骨髓瘤(、）IgD型骨髓瘤IgM型骨髓瘤IgE型骨髓瘤双克隆型骨髓瘤非分泌型骨髓瘤,MM分型Ig的结构和类型,多发性骨髓瘤D-S分期系统（ Durie/Salmon 分期）,Durie BGM, Salmon SE ,Cancer 1975;36(9): 842-854,Durie/Salmon plus 分期,分期：患者生存期的依据,ISS(International Staging System)分期,II期分两类：血清2-M=3.5-=5.5mg/L,无论白蛋白水平如何Greipp PP, Miguel JS ,et al JCO 2005;23(15):3412-3420,mSMART2.0危险分层,多发性骨髓瘤的不良预后因素,年龄 合并症，如肾损 高2microglobulin 低白蛋白 LDH水平细胞遗传学异常 循环浆细胞数 高增值率 对治疗缺乏疗效,1. 流行病学2. 病因及发生机制3. 临床表现4. 临床检测 5. 诊断、分型、分期6. 治疗策略 7. 疗效判断及CR的意义,多发性骨髓瘤的疾病进程和治疗,骨髓瘤的进程和治疗可以跨度许多年，有些患者可以有一个疾病惰性期，但最终进展到疾病活动期，必须要治疗。随治疗的进行，缓解时间不断缩短。,多发性骨髓瘤治疗的目的,缓解症状控制疾病的活动防止进一步的器官损伤延长无病生存期 (DFS)延长总生存期 (OS)尽可能长时间地维持正常活动能力和 QOL,MM治疗: 最终目标,年轻患者,Refined “Total Therapy”Increase the cure fraction,老年患者,Individualized sequential approach long-term disease control,多发性骨髓瘤的治疗选择,化疗移植放疗支持治疗EPO 改善贫血疼痛控制药物双膦酸盐针对骨病变抗生素脊柱支架控制饮食运动急诊处理 (e.g. 血液透析, 浆细胞去除, 手术)维持治疗 (e.g. a-干扰素, 强的松)耐药或难治性疾病的治疗新的治疗方法,多发性骨髓瘤治疗,复发疗效短暂生存期 1-3年,诊断生存期 3-5 年生存期 12个月 不治疗,复发及难治对所有治疗抵抗通常为致死性 生存 6-9个月,一线 ： VAD MP 移植,5年死亡率: 75%; 10年死亡率: 95-98%,二线 ：,难治: 支持或姑息治疗 试验性治疗.,缓解率50 - 75%全部会复发,临床需要有效的治疗方法VELCADE可满足这项需要,复发后的治疗取决于缓解时间和既往治疗。缓解率和持续时间随方案的序贯应用而递减,化疗传统方案：,传统的经典一线治疗方案较年轻病人： VAD，M2 VAD(VCR 0.4mg/m2 , ADM 9mg/m2, 静滴持续24h，d1-4； DEX 40mg/d iv or po,d1-4, 9-12, 17-20; 35d 1程， 1程后，DEX 仅在d1-4用)VAD 起效迅速，可以使患者的症状解除。对初治患者，VAD完全缓解率为5% ，部分缓解率为62%，总缓解率为67%。 VAD 是PBSCT 干细胞采集前的理想的初始减细胞治疗。VAD 的缺点包括给药不方便、毒性明显，有引起并发症的可能性。,类VAD方案,化疗传统方案：,传统的经典一线治疗方案老年、体质差者：MP 或M MP(马法兰 10 mg/m2 ，强的松 60 mg，po,d1-4; 42d 1程，共12月）MP 方案的完全缓解很少达到，大约50%可达到部分缓解，中位缓解期大约18 个月，中位生存期27 个月。超过80%的以MP 方案治疗的患者在5 年内死亡。马法兰可引起骨髓抑制，如果在外周血造血干细胞移植前使用，马法兰的骨髓抑制程度可以干扰干细胞的采集和植活。,复合烷化剂方案,传统方案移植前后的CR率,*Blad et al. Blood2010;115:3655-63; Blad et al. Haematologica2010;95:702-4; Harousseau et al. ASH 2009 (abstract 353); Mellqvist et al. Cancer2008;112:129-35; Rosiol et al, ASH 2009 (abstract 130),传统化疗的CR/nCR率不超过10，中位生存期3年左右联合自体移植后的CR/nCR率30左右，中位生存期5年左右,干细胞移植（SCT)：,SCT 采用静脉输注造血干细胞来重建正常的骨髓功能，可用来治疗有骨髓异常或有其他恶性肿瘤的患者。大剂量化疗（HDT）和自身造血干细胞移植（ASCT)现已推荐作为初治有症状MM患者的一部分。对初治后复发以及对常规化疗耐药的MM患者也可考虑这一疗法。ASCT来源包括:骨髓移植(BMT); 外周血干细胞移植(PBSCT),干细胞移植（SCT)：,采集：血细胞单采包括取出患者自身血液、分离外周干细胞、再将其余的血液回输。约45 个小时。动员：集落刺激因子（CSF）增加释放到外周血的干细胞数量，5 天后采集细胞；化疗药物如环磷酰胺促进干细胞的生长，在用药大约10 天以后，促进干细胞的生长。骨髓穿刺或血细胞单采收集到的细胞可以冻存供以后使用。在自身移植时，采集到的细胞可以用抗肿瘤药物处理以清除任何残留的肿瘤细胞。,干细胞移植（SCT)：,预处理：大剂量化疗摧毁骨髓瘤细胞及造血干细胞，静脉应用马法兰200 mg/m2 d-2；Vel 1.0mg/m2 ,d-6,-3,1,4移植：通过中心静脉导管接受骨髓或外周血造血干细胞。 移植的细胞通过血流定居到骨髓，开始产生新的白细胞、红细胞和血小板，这个过程称为植入。 植入通常在移植后的24周，新的骨髓需几个月可完全发挥功能。,干细胞移植（SCT)：,二次自身移植，也称为序贯移植，即患者在6 个月内接受两次ASCT, 患者从第一次移植恢复后，接受第二次的大剂量化疗和第二次移植。异基因移植在MM治疗中是高危险的方法,初期治疗相关发病率和死亡率都很高。减低剂量异基因移植，移植之前采用较低剂量、较小毒性的化疗和放疗,试图减少死亡率和发病率，而保留移植物抗肿瘤效应的优势。 移植物抗宿主病(GVHD )是异基因骨髓移植常见而严重的并发症.,HDT 和ASCT的不良反应,主要和大剂量化疗的效应有关; 短期的不良反应包括： 骨髓抑制导致的易发感染和出血； 移植前预处理方案导致的恶心、呕吐、腹泻 或口腔溃疡； 移植前预处理方案导致的乏力； 移植前预处理方案导致的脱发； 移植前预处理方案导致的皮肤反应。,HDT 和ASCT的不良反应,潜在的长期不良反应包括： 大剂量化疗或放疗导致的不育； 全身照射导致的白内障； 大剂量化疗导致的肝肾功能长期损害。,移植和新药的广泛应用 显著提高了总体MM患者的长期生存,n/a: not available,*significantly different,万珂III期临床试验诱导治疗后疗效适合移植MM,万珂III期临床试验ASCT后疗效 适合移植MM,*significantly different,n/a: not available,硼替佐米作为一线药物的III期试验 不适合移植,San Miguel et al. N Engl J Med 2008;359:906917Palumbo et al. EHA 2009: Abstract 472 (Oral presentation)Mateos et al. EHA 2009: Abstract 471 (Oral presentation),2010 NCCN MM 治疗模式,对于可能接受自体干细胞移植的患者应当限制使用骨髓毒性药物（包括烷化剂和亚硝基脲类），以免在干细胞采集前引起干细胞储备不足适合移植患者的初治诱导方案硼替佐米/地塞米松（1类）硼替佐米/阿霉素/地塞米松（1类）硼替佐米/雷利度胺/地塞米松（1类）硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（1类）地塞米松（2B类）脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松（DVD）（2B类）雷利度胺/地塞米松（1类）沙利度胺/ 地塞米松（2B类）不适合移植患者的初治诱导方案地塞米松（2B类）雷利度胺/低剂量地塞米松（1类）脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松（DVD） （2B类）马法兰/强的松（MP）马法兰/强的松/硼替佐米（MPB） （ 1类）马法兰/强的松/沙利度胺（MPT）（1类）沙利度胺/ 地塞米松（2B类）长春新碱/阿霉素/地塞米松（VAD）（2B类）,2010 NCCN MM 治疗模式,维持治疗方案干扰素（2B类）糖皮质激素（2B类）沙利度胺 (1类) +/-强的松（2B类）挽救治疗方案硼替佐米（1类）硼替佐米/地塞米松硼替佐米/雷利度胺/地塞米松（2B类）硼替佐米/脂质体阿霉素（1类）环磷酰胺-VAD地塞米松地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂（DCEP）地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷（DT-PACE）大剂量环磷酰胺雷利度胺/地塞米松(1类）雷利度胺重复上次的常规方案（如果复发发生在停药6个月后）沙利度胺沙利度胺/地塞米松,1. 流行病学2. 病因及发生机制3. 临床表现4. 临床检测 5. 诊断、分型、分期6. 治疗策略 7. 疗效判断及CR的意义,疗效评价,IMW（国际骨髓瘤工作组）SWOG（西南肿瘤工作组) ）EBMT（欧洲血液和骨髓移植工作组）,IMW统一疗效标准,sCR在CR基础上，FLC比值正常，及骨髓中无克隆性浆细胞（免疫组化或免疫荧光证实）CR血清和尿M蛋白阴性（免疫固定电泳证实）及软组织浆细胞瘤消失及骨髓中浆细胞 5%VGPR常规电泳M蛋白阴性，而免疫固定电泳阳性；或血清M蛋白下降90且尿M蛋白100mg/24hPR血清M蛋白降低 50， 24h尿M蛋白的降低 90%或200mg/24h.如果血清和尿M蛋白不可检测，则需要FLC之差降低50如果血清和尿M蛋白不可检测，且FLC不可测。如果基线骨髓浆细胞比例30，则需浆细胞降低50除了上述所列标准，如果基线时存在软组织浆细胞瘤则其大小缩小需要50,MM 疗效评价标准: 改良SWOG标准,表12：修订后的SWOG标准,MM 疗效评价标准: EBMT-11,Blad et al. Br J Haematol. 1998;102(5):1115-23Salmon et al. JCO, 1983;1:453-461,MM 疗效评价标准: EBMT-21,Blad et al. Br J Haematol. 1998;102(5):1115-23Salmon et al. JCO, 1983;1:453-461,MM 疗效评价标准: Blad 标准 (1),表12：修订后的SWOG标准,MM 疗效评价标准: Blad 标准 (2),表12：修订后的SWOG标准,MM 疗效评价标准: Blad 标准 (3),表12：修订后的SWOG标准,Attal 等人 Hematol Oncol Clin North Am 1997;1:133146,取得完全缓解与生存率改善有关！,CR 的重要性,100,n=200,诊断后5年生存率72% CR or VGPR39% PR0% PR对于年轻患者的治疗，取得CR应当是主要目标。,P-value: a v b0.0001, b v c 0.0001, a v c 0.0001,CR 1 . 免疫固定电泳阴性 & 骨髓中PC 5%Stringent CR 1 FLC正常 & 免疫组化分析无克隆性 PC (低灵敏度 10-2) BM水平免疫表型缓解