新生儿坏死性小肠结肠炎

新生儿坏死性小肠结肠炎(Necrotizing Enterocolitis,NEC),一般概况,于1964年首次发现其具有独特的临床和放射表现发病机制尚未完全明了的严重胃肠道疾病流行病学的观察到感染、肠道喂养及胃肠道局部缺血性损害在这一疾病发生中的潜在作用在所有NICU的病婴中NEC的总的发生率在1%-5%之间，其中62%-94%的患者是早产儿，胎龄越小，NEC的发生率越高,占极低出生体重儿(VLBW )的存活者 5-10%通常发生在生后3-10天，范围是从生后24小时至3个月VLBW 的NEC死亡率可高达 50%,一般概况,在美国,新生儿坏死性小肠结肠炎发生率约为13/ 1000 每年新增患儿3 000 余例,死亡近1 000 例 占新生儿死亡病例的50 %所以美国国立卫生研究院投入巨资对该病进行研究, 形成了多个研究中心,病因及发病机制,NEC最一致的流行病学危险因素：早产、肠道喂养、细菌定植其他危险因素：窒息、先天性心脏病（CHD）、红细胞增多症、脐动静脉置管、使用消炎痛及甲基黄嘌呤、母亲吸烟,胃肠道功能不成熟,NEC主要发生于早产儿及低体重儿,使人们自然想到胃肠道功能不成熟是该病的原因发育未成熟的胃肠道分泌胃液及胰液的能力降低,使得细菌易于在胃肠道内繁殖杯状细胞分泌粘液的能力不足而肠上皮细胞间的连接松弛,从而产生细菌移位, 触发炎症反应而引起NEC 早产儿肠蠕动减慢又延长了细菌在肠道内存留的时间,加重了细菌感染引发的炎症反应,胃肠道功能不成熟,结构屏障临床和动物实验都证实发生NEC时，肠道渗透性显著增加，同时伴随有上皮层的破坏肠完整性可能受前列腺素、NO、表皮生长因子的调控目前认为前列腺素通过增加紧密连接帮助屏障作用修复，这正好可以解释消炎痛-前列腺素抑制剂，与自发性肠穿孔的关系,胃肠道功能不成熟,生物化学屏障Paneth cells ：被发现在肠腺底部，分泌溶菌酶，磷脂酶A2和小的抗微生物肽，可以调节细菌群体的组成和分布。Paneth cells和其它肠上皮细胞分泌防御素，通过扩大促炎症反应和促分泌反应从而促进宿主防御反应。肠道屏障发育异常和结构不成熟，都容易造成肠道的损伤早产儿不论是结构屏障还是生物化学屏障都发育不成熟,缺氧缺血性损伤,选择性的内脏缺血 低血压低体温 缺氧 喂养 贫血 脐导管插入术,缺氧缺血性损伤窒息缺氧时，肠壁血流可减少到正常的35%-50%，末端回肠、升结肠可减少到正常的10%-30%，因而导致肠粘膜缺血损伤。 氧自由基、血管运动肠多肽、炎性介质均被认为是粘膜损伤的中介物近年来的研究否认了单纯缺氧在N EC 发生中的作用,缺氧缺血性损伤,肠道循环取决于血管舒张和血管收缩之间的动态平衡静息状态下，由于NO产物的增加使血管舒张占优势，从而增加血流速度及氧供满足肠道生长发育及消化营养所需病理状态下，血管收缩占优势，从而导致肠道缺血性损伤： 炎性介质上调了内皮素-1和内皮素-A； IL-1在血管收缩方面起辅助性作用,缺氧缺血性损伤,有许多关于肠道血流和NEC之间关系的研究近年来，已经证实以下因子会引起肠系膜血流的减少，如使用咖啡因，临床症状表现严重的PDA，使用消炎痛治疗PDA，高营养素，使用CPAP暂时还没有明确的证据表明以上这些情况与NEC直接相关,缺氧缺血性损伤,已经证实早期耐受肠道喂养与肠系膜上动脉的血流增加有显著的相关性通过超声发现肠道动力的改变及随后的喂养不耐受与肠系膜上动脉血流的异常相关有研究表明，新生儿生后第1天肠系膜上动脉高阻力血流模式往往导致NEC的发生因此，可以推测早产儿肠道循环状态使得这些婴儿更容易发生NEC,胃肠道营养,所有发生NEC的婴儿中90%95%是胃肠道喂养，故胃肠道营养也被认为起主要作用。 未经消化的配方乳为细菌的繁殖提供了底物营养的吸收期间肠对氧的需求增加 不成熟的免疫系统 胃肠道运动障碍或静止 肠系膜血管调节能力不成熟或缺乏 缺氧或感染的应激 代谢需求增加可以导致组织缺氧,喂养与NEC,提供基质(CH2O)予细菌生长过早过量喂养 吸收不良 碳水化合物的发酵 气胀 肠腔内压增加 危及血管,* 90% NEC于进食后出现,胃肠道营养 尽管知道肠道营养有上述不利，但大多数肠道喂养的早产儿并没有发生NEC胃肠道营养同胃肠道外营养比较起来更容易管理，对粘膜产生有益的营养作用导管相关的败血症、高糖血症、胆汁淤积及佝偻病是早产儿使用胃肠道外营养的并发症力图预防NEC发生而作出停止牛乳喂养的决定应该仔细权衡,胃肠道营养母乳的一项有益的作用即防止NEC的发生已经被提出母乳中潜在的保护性因子包括大量的乳酸杆菌，抗葡萄球菌介质，免疫球蛋白，补体组成成份，溶菌酶、乳酸过氧化物酶，乳铁蛋白，巨噬细胞及淋巴细胞母乳喂养的婴儿也确实发生了NEC，这表明其它一些因素超过母乳的保护性作用,营养喂养时间和份量可能是可改变的早产儿NEC风险因素Henderson et al: Arch Dis Child 2009;94:F120-3,多中心组群研究53例NEC vs 年龄配对对照与对照比较，NEC病例有较少母乳喂哺营养喂养时间短达到完全喂哺的过程快,感染性疾病,只有30%的NEC患儿血培养阳性，而目前许多报道仍认为感染是NEC的重要发病因素，NEC可集中发病，采取严格感染控制措施后可减少NEC的发生，甚至消失发生发展有类似于败血症和感染性休克样的临床表现，可出现多脏器功能衰竭有作者认为NEC是胃肠功能衰竭在新生儿期的一种特殊表现，严重时常伴多功能衰竭、呼衰（91%）、肾衰（85%）、心衰（33%）和肝衰（15%）,心率180 超过 6 小時MBP 0.4方能维持PaO250mmHg,尿量103umol/L结合胆红素25umol/L,微循环情况CRT(毛细血管再充盈时间)3 sec皮下水肿,FDP 32 ug/mlPT 150 秒,新生儿多脏器衰竭Morecroft: Acta Paediatr 1994,TNF和PAF可诱导NEC的发生免疫球蛋白能有预防NEC的发生提示：NEC与感染的关系非常密切,遗传倾向,越来越多的遗传学证据表明遗传多态性与早产，RDS，BPD，败血症，ROP及其他新生儿疾病的发生有相关性。NEC的发生及严重性似乎有相同的遗传倾向不成熟的循环应答也可能与VEGF（内皮生长因子）和CPS-1基因的改变有关， VEGF在血管生成和血管舒张方面起重要作用。氨甲酰磷酸合成酶-1（ CPS-1 ）是一种限速酶，是精氨酸的产物， 是NO的前体。其他遗传学变化可能影响炎性信号识别受体模式或细胞因子编码基因，从而引发炎性瀑布样表达。,危险因素,早产 围产期窒息 呼吸窘迫综合征脐插管术 低体温 休克 缺氧 动脉导管未闭 青紫型先天性心脏病 红细胞增多症 血小板增多症,贫血 交换输血 先天性胃肠道畸形 慢性腹泻 非母乳的配方乳 鼻空肠喂养 高渗配方乳 喂养量过多增加过快 流行期间住院 坏死性细菌的肠道移位,临床表现,NEC相关的症状和体征 突发性NEC与隐匿性NEC的比较 不同病区NEC的表现,扩张(固定)肠回,患儿WCK,孕32周出生出生体重1380g, 19天大腹胀体温不稳定精神萎靡呼吸暂停皮肤苍白, 发花DIC 代谢性酸 中毒, 休克粪便含有血丝,腹腔积气,肠道气囊肿症,肝门静脉积气,NEC相关的症状和体征,胃肠道腹胀 腹部触痛 喂养不耐受 胃排空延迟 呕吐 潜隐的或肉眼可见的便血 大便性状改变或腹泻 腹部团块 腹壁红斑,全身症状昏睡 呼吸暂停或呼吸困难 体征不稳定 “不对劲” 酸中毒（代谢性或呼吸性） 血糖不稳定 灌注不足或休克 弥漫的血管内凝血（DIC） 血糖呈阳性,突发性NEC与隐匿性NEC的比较,突发的NEC 足月儿或早产儿 急性灾难性的病情恶化 呼吸困难 休克或酸中毒 明显腹胀 血培养阳性,隐匿的NEC通常为早产儿 12天的渐进期 喂养不耐受 大便性状改变 间歇性腹胀 大便潜血,不同病区NEC的表现,一般病房 逐渐康复的足月儿或早产儿 不存在危险因素的早产儿 发作的年龄与胎龄成反比 喂养紊乱是重要的临床特征 渐进或爆发发作,重症监护病房 生后的足月儿或早产儿 其它持续的医学问题危险因素 生后一周发作 喂养紊乱不常见 通过ICU的护理，症状和体征可能不典型,临床分期,贝尔等设计的NEC的临床分期系统 IA期可疑NECIB期临床NECA期确诊NEC（轻度） B期确诊NEC（中度） A期进展期NEC（重度，肠完整无损） B期进展期NEC（重度，肠穿孔）,IA期可疑NEC,全身症状 ：体温不稳定、呼吸暂停、心率减慢、嗜睡肠道症状：饲喂前胃潴留增加、轻度腹胀、呕吐、大便潜血（） 放射线的症状：正常或肠扩张，轻度肠梗阻治疗：NPO（禁食）,IB期临床NEC,全身症状：同IA期 肠道症状：直肠中排出鲜血 放射前症状：同IA期 治疗：同IA期,A期确诊NEC（轻度）,全身症状：同IA期 肠道症状：同IA期，加上肠鸣音消失，腹部压痛+/- 放射学症状：肠扩张，肠梗阻，肠积气征 治疗：NPO，在2448小时内如果检查是正常的，抗生素使用710天,B期确诊NEC（中度）,全身症状：同A期，加上轻度代谢性酸中毒，轻度血小板减少症 肠道症状：同A期，加上肠鸣音消失，明确的腹部触痛，+/-腹部蜂窝织炎或右下1/4肿块放射学症状：同A期，加上门静脉积气，+/-腹水 治疗：NPO，抗生素使用14天，碳酸氢盐纠正的中毒,A期进展期NEC,全身症状：同B期，加上低血压，心率慢，严重的呼吸暂停，混合性酸中毒，DIC，中性粒细胞减少症肠道症状：同B期，加上腹膜炎的症状，明显的触痛，及腹胀放射学症状：同B期，加上明确的腹水表现 治疗：同B期，加上200ml/kg液体，正性肌力的药物应用，机械通气治疗，放液性腹穿刺术。,B期进展期NEC,全身症状：同A期 肠道症状：同A期 放射学症状：同B期，加上气腹 治疗：同上，加上外科干预,辅助诊断,实验室数据 :外周血白细胞增多、血小板减少、电解质失衡、酸中毒等、大便潜血阳性、CRP增高、PCT增高、血尿粪培养出病原菌等。另外，肠道脂肪酸结合蛋白(IFABP)、肝脂肪酸结合蛋白(L-FAPB)、谷胱甘肽S转移酶(GST)、红细胞膜T型隐抗原、血清-葡萄糖苷酶(CBG)、claudin-3等指标对NEC的诊断价值正在研究中。,辅助诊断,粪便钙卫蛋白(faecal calprotectin,FC):主要来源于中性粒细胞和单核细胞，是中性粒细胞的标志性蛋白，粪便中浓度是血浆浓度的6倍，较稳定，具有参与细胞信号传递、调节炎症反应、抗微生物活性、抗增殖和诱导细胞凋亡、免疫调节、抑制基质金属蛋白酶活性等多种生物学功能。肠道炎症疾病时，中性粒细胞被激活后可穿过肠壁进入肠腔，引起FC水平升高，与中性粒细胞排出量呈正相关。仅在肠道炎症性疾病中有明显改变，肠道特异性高，敏感性高，检测方法简单、操作无创。,辅助诊断,腹腔穿刺：穿刺液呈黄棕色或棕色，革兰染色可找到细菌。,辅助诊断 X线,X线腹部平片表现 ：期：早期可正常，异常表现多为非特异性。最常见肠道胀气，肠黏膜增厚、模糊，胃泡扩张，可见气液平面，肠道气体为非对称性或杂乱无章的分布。期：肠壁积气为典型表现。弥漫或局限，多见远端回肠和结肠，为黏膜下泡沫状或囊状影，或浆膜下线状、曲线状或环状影。可见门静脉积气，为树枝状透亮影自肝门向肝脏内分布。肠管中重度扩张，肠腔内多个气液平面。期：穿孔时可见气腹。明确的腹水和固定性肠袢。,辅助诊断 X线,NEC严重程度：腹部X线量表评分：010分国内有研究证实，量表分数10分预测肠穿孔的敏感性为80%，特异性为89%。,辅助诊断-超声,在NEC早期腹部X线检查无特异性时，超声能发现符合NEC的声像图表现以小肠为主的多发肠壁肿胀增厚，可测量肠壁厚度(正常新生儿小肠壁厚度1.12.6mm)。能更敏感发现门静脉微量积气或肠壁小静脉积气：可发现1mm气泡。可发现腹腔积液。无辐射，无创，可反复实时动态检查。国外报到彩色多普勒超声(CDS)在诊断新生儿NEC时比腹部X线的敏感度和特异性要好。,辅助诊断-超声,Bhatt 等用多普勒测定脐动脉的流速预测宫内发育受限胎儿生后NEC发生率及死亡率。如果脐动脉的多普勒图像,显示流速频谱缺失或翻转(A/REDF)的,NEC发生率为52.6%,NEC 患者死亡率为50%。不显示 A/REDF 者,无1例NEC发生,亦无1例死亡。,辅助诊断 -CT,Ingoo 等提出肠道应用碘海醇等水溶性碘离子对比剂后,测定尿标本中碘海醇密度值( CT 值) , 是诊断 NEC 的一种安全、 可靠、 快速的方法。其机制为 NEC 时, 存在肠黏膜损伤,碘海醇可透过肠壁吸收入血, 然后被肾脏分泌入尿中。CT 值与尿中碘海醇的浓度呈高度线性相关。而在正常儿,因肠壁完整, 是不吸收的。,辅助诊断 -MRI,Mcalouf 等用磁共振来判断 NEC:不正常的 MRI表现( 肠壁中气囊样图像、肠腔中异常液平)可作为肠坏死的非损伤性诊断手段。有助于NEC手术时机的选择，可为手术时肠坏死的定位提供信息。为一种安全、无创性检查，对NEC的诊断和是否需要手术有一定价值。,治疗,内科治疗 足量的静脉内液体补充 血红细胞比积的校正 鼻胃管减压使肠道休息 纠正血小板减少 急性期每6小时摄一次腹部X线平片用于监测穿孔 如果患儿有呼吸暂停和心律减慢，需要气管插管及机械通气 禁食并胃肠道外全营养 （TPN） 抗生素治疗1014天 益生菌（细菌种类、量）,外科治疗（手术指征和时机尚存争议！）NEC最佳手术时机：肠壁全层坏死但未穿孔时，既可去除坏死肠管，更能有效减轻腹腔感染及毒素吸收。预示肠坏死或肠穿孔征象：气腹、固定肠襻、腹穿阳性、腹壁水肿或红斑、门静脉积气、腹部压痛、肠鸣音消失(排除 NEC以外疾病引起 )、腹部包块、肠壁积气、临床病情恶化(如代谢性酸中毒、腹胀进行性加重、血压过低、尿量减少、嗜睡和呼吸暂停等)、PLT计数5 days)可能更容易导致NEC的发生或死亡。因此认为长时间使用抗生素增加NEC的风险。建议早产儿一旦怀疑败血症应尽早使用抗生素，一旦败血症被排除尽早停抗生素,预防,预防NEC的关键在于易患人群中使多种起作用的因素减到最小在开始肠道喂养之前纠正低血容量和高粘滞血症以及给予足够的时间使机体自稳定机制成熟都是很重要的喂养最初应该从慢慢给予少量的奶开始有无喂养不耐受的症状，有无胃残留物增加，有无腹胀及大便潜血阳性有胃肠功能障碍的证据，意味着要密切观察及可能需要重建静脉内营养支持和肠道减压,预防,产前使用类固醇的多中心，随机的双音研究中，治疗组与对照组比较，NEC的发生有显著的下降当两组病例在年龄及体重方面有可比性并且也考虑到并发症的时候，类固醇的有效作用已经被证明有一些其他的研究也得出了相同的结论，这些研究支持早期分娩的妇女在产前使用类固醇,限制液量,Cochrane数据库20004个随机对照研究限制液量减少动脉导管未闭的发生减少NEC的发生减少死亡率倾向减低肺支气管发育不良,预防,母乳中富含免疫保护因子，如分泌型IgA和非分泌型IgA、IgG、IgM，溶菌酶，乳酸过氧化物酶，乳铁蛋白，干扰素，双歧因子，以及细胞组成成分如巨噬细胞，淋巴细胞和中性粒细胞母乳中还含有血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH），是一种可以修复PAF活性的酶，也是NEC的一种潜在媒介物已有证据表明供给一部分挤出的母乳及完全给予挤出的母乳喂养与NEC发生率降低有一定的相关性,母乳,Lucas et al: Lancet 1990926名早产儿只用配方奶喂养:NEC的发病率比母乳喂养多6-10倍比混合喂养多3倍孕周30周的比其它高20倍然而, 随机对照研究并无发现任何分别(3/83比6/76),预防,关于摄入口服的免疫球蛋白的几项研究显示它可以降低肠道感染的严重性或发生率静脉用丙种球蛋白预防新生儿感染的一项多中心试验没有显示它有预防NEC的保护作用,预防,益生菌(probiotics)预防NEC的发生也是近年来研究的热点双岐杆菌可通过减少肠道致病菌,减少内毒素的生成降低肠上皮细胞磷酯酶A2的表达，以及减轻细菌移位等作用而减少NEC的发生率尽管由于政策上的原因,美国还未见益生菌应用于人类的研究报道,但各个研究中心均对此研究表现出了极大的关注对来自其他国家或地区的相似研究给予了积极的评价,肠道益菌 (Probiotics),小肠微生物群系对抵抗细菌的感染起重要作用母乳喂养的足月儿：双岐益菌(bifidbacteria)为主配方奶喂养婴儿：大肠杆菌，肠球菌，类杆菌属接受深切治疗的早产儿：延迟双岐益菌群的建立有利有毒细菌的繁殖早产儿的异常菌群繁殖也许会促进NEC的发展,肠道益菌与NEC,益菌 在胃肠道居住和拓殖，潜在地给宿主提供好处的微生物Lactobacillus 乳杆菌 , Bifidobacterium 双歧杆菌 机理对迁移细菌和他们的产品增加障碍防止跨越黏膜与潜在性病原体竞争和排除 调节宿主对微生物产物的反应黏膜