药肝病例及要点解析

药物性肝损伤病例展示及要点解析,病例分享,男性，53岁 ；职业：教师患者曾有结核接触史，半年前体检发现-干扰素释放试验阳性，胸片未见明显异常，接诊医生建议患者进行预防用药。预防用药前肝功能检测正常，随后予以异烟肼口服（300mg/天）。异烟肼口服近70天后患者出现黄疸，全身不适，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，其家庭主治医生考虑急性肝功能异常建议患者住院治疗。患者既往病史，无慢性疾病史，无病毒性肝炎史，无酗酒史，黄疸症状出现前除服用异烟肼外，无其他用药史。,Miyazawa S et al. Intern Med 54 (6): 591-5, 2015.,入院后诊断经过,HR 106次/分，BP 159/98mmHg，T 37.4神清，皮肤、巩膜重度黄染，肝掌（-），蜘蛛痣（-）。双肺呼吸音清，双肺未闻及干湿性啰音。心音有力，心脏各瓣膜听诊区未闻及器质性杂音及心包摩擦音。未触及肿大淋巴结。腹平软，肝脾肋下未触及，全腹未触及包块，移动性浊音阴性，肠鸣音无异常。,体格检查,Miyazawa S et al. Intern Med 54 (6): 591-5, 2015.,入院后诊断经过,实验室检查1（入院时）,Miyazawa S et al. Intern Med 54 (6): 591-5, 2015.,实验室检查2（入院时）,180,入院后诊断经过,Miyazawa S et al. Intern Med 54 (6): 591-5, 2015.,影像学检查,入院时,住院后12天,住院后18天,入院后即便停止服用异烟肼，肝脏仍旧进行性萎缩,入院后诊断经过,Miyazawa S et al. Intern Med 54 (6): 591-5, 2015.,病理检查,A: HE 20X, 肝细胞气球样变性；B:HE 40X, 细胞及微管胆汁淤积伴细胞气球样变性,诊断：异烟肼诱导的肝损害,入院后诊断经过,Miyazawa S et al. Intern Med 54 (6): 591-5, 2015.,入院后治疗,卧床休息，对症支持停用异烟肼保肝降酶退黄处理 熊去氧胆酸，复方甘草酸苷,Miyazawa S et al. Intern Med 54 (6): 591-5, 2015.,疗效观察,预后,患者于入院后14天出现急性肝衰竭，立即予以血浆置换治疗，同时建议患者及其家属行肝移植。经过3天的血浆置换患者血氨水平有所下降但总胆红素仍未改善。入院后4个月患者在未等来肝源的情况下最终去世。,Miyazawa S et al. Intern Med 54 (6): 591-5, 2015.,药物性肝损伤(DILI)发病率高,世界范围内，每年药物性肝损的发病率为13.9/100000-24.0/1000001美国：药物性肝病发生率约占急性肝功能衰竭的13%1我国：药物性肝病发生率占急性肝炎住院病例的10%2,1.Suk KT et al.Clinical and Molecular Hepatology 2012;18:249-257.2.厉有名. 中华肝脏病杂志.2004;7(12):445-446.,药物性肝损伤患者年龄构成比,构成比(%),Suk KT et al. Clinical and Molecular Hepatology 2012;18:249-257,40岁以上患者占74.1%,中国DILI数据-抗结核药物居首位,汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况,13,Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825829.,最常见的五类药物依次为 1. 抗结核药-31.3% 2. 中草药-18.6% 3. 抗生素-9.7% 4. 非甾体抗炎药-7.6% 5. 抗肿瘤药-4.7%,抗结核药所致药物性肝损伤（DILI）是指在使用抗结核药过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程。,可以表现为无症状丙氨酸转氨酶（ALT）升高，也可呈急性肝炎表现，甚至发生暴发性肝细胞坏死（肝衰竭甚至危及生命），少数患者可表现为慢性肝炎,ALT2倍正常值上限（ULN）或结合胆红素2倍ULN；或天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素同时升高，且至少1项2倍ULN,抗结核药所致药物性肝损伤,部分患者因此不得不中止抗结核治疗从而影响结核病的治疗效果临床医生应高度重视这个问题,DILI 发生率,异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀利福喷丁、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠等发生DILI的频率较高,抗结核药所致DILI的发生率,氟喹诺酮类药物、乙胺丁醇、氯法齐明、克拉霉素和阿莫西林/克拉维酸钾等发生DILI的频率较低,氨基糖苷类、卷曲霉素、环丝氨酸和利奈唑胺等鲜见DILI的报道,Hosford JD et al. Tuberculosis (Edinb) 95 (2): 112-22, 2015,明确危险因素可以预防和早期发现DILI,抗结核药所致DILI的相关危险因素,乙酰化状态：慢乙酰化个体易发生DILI，发生率明显高于快乙酰化型，且易发生严重DILI基因多态性：N-2酰转移酶2、细胞色素P450和谷胱甘肽S-转移酶基因多态性可能与抗结核药所致DILI有关,Baghaei P, et al. Am J Ther, 2010, 17: 17-22.Babalk A , et al. Tuberk Toraks, 2012, 60: 136-144.,抗结核药所致DILI的确切机制尚不清楚，总体来看，其机制与其他DILI无明显差别。主要有2种机制,直接毒性,特异质性,药物所产生的代谢物对肝脏的直接毒性作用，即可预见性DILI,特异质性肝损伤，即不可预见性DILI,抗结核药所致DILI的发生机制,Sotsuka T, et al. In Vivo, 2011, 25: 803-812.,特异质性DILI主要机制属于超敏反应,抗结核药所致DILI的发生机制,Sotsuka T, et al. In Vivo, 2011, 25: 803-812.,ALT / ULN,轻度,2,3,抗结核药所致DILI的临床表现各异且无特异性，可以为无症状性肝酶增高，也可以有肝炎样表现甚至肝衰竭多发生在用药后1周至3个月内，分别在12周和2个月左右出现高峰期，其表现形式有以下几种,加重,无症状,急性亚急性肝功能衰竭,超敏反应性肝损伤,急性肝炎或肝细胞损伤,肝适应性反应,急性胆汁淤积表现,明显增高,有,胆红素,无,抗结核药所致DILI的临床表现,Kumar R, et al Hepatology, 2010, 51: 1665-1674.,诊断标准（确诊病例）,发生时间：与DILI发病规律相一致，初次用抗结核药物后，多数肝损伤发生在5 d至2个月，有特异质反应者可发生在5 d以内。临床过程：停药后异常肝脏生化指标迅速恢复，肝细胞损伤型患者血清ALT峰值水平在8 d内下降50为高度提示，在30d内下降50为重要提示；胆汁淤积型患者血清ALP或总胆红素峰值水平在180d内下降50为重要提示。必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高2倍ULN。,符合+，或前3项中有2项符合，加上第项，均可确诊为抗结核药所致DILI。,Kumar R, et al Hepatology, 2010, 51: 1665-1674.,诊断标准（疑似病例，采用RUCAM量表）,治疗前应综合评估患者的 结核病病情、肝损伤程度、相关危险因素及全身状况等,仅ALT3倍ULN，无明显症状、无黄疸 可在密切观察下保肝治疗并酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物,ALT3倍ULN，或总胆红素2ULN应停用有关抗结核药物，保肝治疗，密切观察,ALT5倍ULN，或ALT3倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、 乏力等症状，或总胆红素3倍ULN应立即停用所有抗结核药 物， 积极保肝治疗，严重肝损伤患者应住院采取综合治疗措施有肝功能衰竭表现时应积极采取抢救措施。,No.1,No.2,No.3,No.4,抗结核药所致DILI的处理原则,Devarbhavi H. Trop Gastroenterol, 2011, 32: 167-174.,抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。,3,2,6,5,1,4,抗结核药所致DILI的预防,Keshavjee S, et al. Int J Tuberc Lung Dis, 2012, 16: 596-603.Babalk A, et al. Tuberk Toraks, 2012, 60: 136-144.,抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。,3,2,6,5,4,抗结核药所致DILI的预防,Keshavjee S, et al. Int J Tuberc Lung Dis, 2012, 16: 596-603.Babalk A, et al. Tuberk Toraks, 2012, 60: 136-144.,抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。,3,6,5,4,抗结核药所致DILI的预防,Keshavjee S, et al. Int J Tuberc Lung Dis, 2012, 16: 596-603.Babalk A, et al. Tuberk Toraks, 2012, 60: 136-144.,抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。,6,5,4,抗结核药所致DILI的预防,Keshavjee S, et al. Int J Tuberc Lung Dis, 2012, 16: 596-603.Babalk A, et al. Tuberk Toraks, 2012, 60: 136-144.,抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。,6,5,抗结核药所致DILI的预防,Keshavjee S, et al. Int J Tuberc Lung Dis, 2012, 16: 596-603.Babalk A, et al. Tuberk Toraks, 2012, 60: 136-144.,抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。,6,抗结核药所致DILI的预防,Keshavjee S, et al. Int J Tuberc Lung Dis, 2012, 16: 596-603.Babalk A, et al. Tuberk Toraks, 2012, 60: 136-144.,01,02,03,04,05,06,07,08,抗结核药所致DILI的治疗,中华结核和呼吸杂志.2013;36(10):732-736.,肝功能恢复中和恢复后抗结核药物应用,美国胸科学会： 当ALT降至2倍ULN以下时，可考虑重新加用利福平，合用或不合用乙胺丁醇，3- 7 d后加用异烟肼，在此期间及时检测相关生化指标，若再次出现肝功能异常，应停用最后所加药物，待肝脏生化指标恢复正常后逐步调整或更改抗结核治疗方案。,英国胸科学会： 发生DILI后，待肝功能完全恢复正常，可先试用异烟肼，开始为100 mg/d，4 d内逐渐加至足量；第8天加用利福平，开始为150 mg/d，至第11天加至足量；第15天加用吡嗪酰胺，开始为500 mg/d，至第18天加至足量。,Saukkonen JJ, et al. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 174: 935-952.Babalk A , et al. Tuberk Toraks, 2012, 60: 136-144.,肝功能恢复中和恢复后抗结核药物应用,对于仅表现为单纯ALT升高的肝损伤患者 待ALT降至3倍ULN时，可加用链霉素或阿米卡星、异烟肼和乙胺丁醇，每周复查肝功能，若肝功能进一步恢复则加用利福平或利福喷丁，待肝功能恢复正常后，视其基础肝脏情况等考虑是否加用吡嗪酰胺,对于肝损伤合并过敏反应（同时有发热、皮疹等）的患者 待机体过敏反应全部消退后再逐个试用抗结核药物，试药原则：可先试用未曾用过的药物，此后按照药物致敏可能性由小到大逐步试药,对于ALT升高伴有总胆红素升高或黄疸等症状的患者 待ALT降至3倍ULN及总胆红素2倍ULN时，可加用链霉素或阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹诺酮类药物，若肝功能进一步恢复则加用异烟肼，待肝功能恢复正常后，视其结核病严重程度及基础肝脏情况等考虑是否加用利福喷丁或吡嗪酰胺,中华医学会结核病分会建议：,中华结核和呼吸杂志.2013;36(10):732-736.,大部分抗结核药所致DILI患者经过正确、及时的治疗可以治愈，