NCCN胃癌治疗指南解读(北京大学沈琳)

NCCN胃癌治疗指南的解读内科治疗部分 (2010 V.2),北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院 消化内科沈琳,2018/7/4,中国胃癌的发病率和死亡率,世界范围内，中国是胃癌发病率最高的国家之一总数: 934000, 其中 42% 发生在中国 (2002)疾病部位 胃窦仍然是最常见部位 胃食管结合部发病率升高的趋势多数患者确诊时已为进展期胃癌，且约70需要化疗,# Kamangar et al, J Clin Oncol 24: 2137-50; 2006,上海 (2002-2004):发病率仍高 : 恶性肿瘤中，男性占第二位，女性占第三位疾病部位: 胃窦最常见,为 39.88%, 小弯为12.68%,中国大城市中胃癌的发病率,J sur concepts practice 2008, vol 13,No 1 24-29,北京 (2003-2007),近3年来收入院胃癌病例北京大学临床肿瘤学院 (20062008),AJCC 分期美国日本 中国A78%95% 93.7%B58%86% 80.2%34%71% 65.7%A20%59% 44.8%B8%35% 23.1%7%17% 10.8%总计 28%61.4 40%, 检测大于15 个淋巴结,Cancer 2000, 88:921-32,中国胃癌患者预后5年生存率,进展期胃癌需全身治疗,中国胃癌发病的特点,J Surg Concepts Pract 2008, Vol.13, No.1：24,上海市胃癌发病流行现况,早诊率低治疗水平差异大国内高水平的临床研究少，循证医学依据较少,更要求规范治疗行为，统一诊疗标准，特别是综合治疗,东方国家胃癌预后好于西方的可能原因,早期诊断日韩国家在40岁的人群中每2年一次开展全国性胃癌筛查（如上消化道造影/胃镜）治愈切除患者50%为 I 期患者治疗差异手术: D2 切除术是东方国家的标准治疗方式肿瘤侵袭生物活性弱 胃食管交接癌发病率低,术后随访，1-3年：每3-6月一次，3-5年：6月一次，以后每年一次,2010年中国版与2009年相比，主要更新内容,GAST-2 初始治疗：身体状况差的Tis或T1a期患者的初始治疗，新增内镜粘膜下剥离术（ESD）作为可选方案之一。GAST-3 术后治疗新增S-1单药辅助治疗，并增加脚注说明仅适用于D2根治术后患者，对于根治术后II期或IIIA期患者可以考虑推荐；对于IIIB期，仅适用于年老体弱或体力状况较差的患者。GAST-5 新增一项随访项目：“胃癌根治术后患者或ESD、EMR术后患者进行HP检测，如阳性，则给予清除；全胃切除或复发转移性胃癌患者可不常规检测及清除HP。” 姑息治疗：更新版本指出，肿瘤复发局限于残胃的患者可以考虑进行手术。胃癌或胃食管结合部腺癌的全身治疗原则(GAST-C 2-1) 术后化疗：删除术前未行ECF方案化疗的患者的术后化疗方案。 新增术后S-1辅助化疗，并增加脚注说明仅适用于D2根治术后患者，对于根治术后II期或IIIA期患者可以考虑推荐；对于IIIB期，仅适用于年老体弱或体力状况较差的患者。 转移性或局部晚期肿瘤（不推荐进行化放疗时）：顺铂加氟尿嘧啶类方案中，氟尿嘧啶的选择新增替吉奥胶囊，为2A类推荐。胃癌最佳支持治疗原则（GAST-E 2-1） 出血：对于胃癌慢性出血的患者，新增化疗作为一项治疗手段。 梗阻：新增胆道梗阻的治疗措施：置入胆管内支架或PTCD外引流。 恶性腹水：新增有症状及无症状腹水的治疗方案。,治疗指南更细化，关注各期患者，特别是细化最佳支持治疗手术前后的治疗仍存争议,清除幽门螺旋杆菌感染与早期胃癌术后预防复发的关系,RANDOMIZE,Eradication group(272),9 patients,lansoprazole 30mg Bidamoxicillin 750mg Bid clarithromycin 20mg Bid1weeks,Controlgroup(272),24 patients,standard careno treatment for HP,544 patients with early gastric cancer, either newly diagnosed or in post resection follow-up after endoscopic treatment, all with HP infection.,UMIN1169 临床研究 A multi-centre, open-label, randomised controlled trial,metachronous gastric cancer,3-year follow-up,Kazutoshi Fukase et al; Lancet 2008; 372: 39297,对于早期胃癌合并HP感染者EMR术后三联药物清除治疗可以降低再次胃癌风险！,(HR: 0.353 , 95% CI 0.161-0.775; p=0.009),2010.v.2 NCCN胃癌指南更新中国版,2010.v.2 NCCN 胃癌指南更新 美国版,ToGA 试验设计,HER2-positiveadvanced GC (n=584),5-FU or capecitabinea + cisplatin(n=290),R,a Chosen at investigators discretion GEJ, gastroesophageal junction,5-FU or capecitabinea + cisplatin+ trastuzumab(n=294),Stratification factorsadvanced vs metastatic GC vs GEJmeasurable vs non-measurableECOG PS 0-1 vs 2capecitabine vs 5-FU,Phase III, randomized, open-label, international, multicenter study,1 Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009,3807 patients screened1 810 HER2-positive (22.1%),来自 24个 国家3807 份肿瘤样本中心实验室检测， 3667份肿瘤样本被检810 例 HER2 阳性, 总的 阳性率 22.1%584例 HER2 阳性患者被随机分为两组进行观察,HER2-positivity rate Europe (23.6%) Asia (23.5%) Taiwan 5.9% (n=34) Australia 32.8% (n=61) China 22.6% （n=590）,HER2阳性率在欧亚地区是相似的，而在各国家之间有差异,HER2阳性率与肿瘤部位和类型有关,胃食管结合部腺癌HER2阳性率高,肠型胃癌阳性率高，混合型次之，弥漫型最低,Primary end point: OS,Time (months),294290,277266,246223,209185,173143,147117,11390,9064,7147,5632,4324,3016,2114,137,126,65,40,10,00,No. at risk,11.1,13.8,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,36,Event,FC + T,FC,Events167182,HR0.74,95% CI0.60, 0.91,p value0.0046,MedianOS13.811.1,T, trastuzumab,Secondary end point: PFS,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,Event,294290,258238,201182,14199,9562,6033,4117,287,215,133,93,82,62,61,61,40,20,00,5.5,6.7,No. at risk,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Time (months),FC + T,FC,Events226235,HR0.71,95% CI0.59, 0.85,p value0.0002,MedianPFS6.75.5,113,OS in IHC2+/FISH+ or IHC3+ (exploratory analysis),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,36,34,32,30,28,26,24,22,20,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,Time (months),11.8,16.0,FC + T,FC,Events120136,HR0.65,95% CI0.51, 0.83,MedianOS16.011.8,Event,0.1,0.3,0.5,0.7,0.9,218 198,40,53,124,2011,228 218,196 170,170 141,142 112,12296,10075,8453,6539,5128,10,00,No. at risk,3920,2813,Secondary end point: tumor response rate,2.4%,5.4%,32.1%,41.8%,34.5%,47.3%,Intent to treat,ORR= CR + PRCR, complete response; PR, partial response,p=0.0599,p=0.0145,F+C + trastuzumab,F+C,p=0.0017,Patients (%),CR,PR,ORR,Safety:与对照组比较无明显增加,AE, adverse event,Safety: cardiac AEs,aMeasured at baseline and every 12 weeks; MI, myocardial infarction,结 论 和 前 景,ToGA 试验显示trastuzumab联合化疗减少了 HER2阳性胃癌患者26%的死亡风险 (HR 0.74)延长HER2阳性胃癌患者中位生存期近3月 (11.1 to 13.8 months; p=0.0046) PFS, TTP, ORR, CBR, DoR得到显著性改善化疗加用赫赛汀后，患者耐受性良好，所有安全性指标包括心脏不良反应与对照组比较没有显著差异将成为Her-2阳性晚期胃癌的新的治疗选择,2010.v.2 NCCN 指南更新 中国版,R,S-1+CDDP S-1 :40-60 mg, bid for 21 days q5wks CDDP 60 mg/m2 iv on day 8,S-1 40-60 mg, bid (28 days q6wks),主要研究终点: OS次要研究终点: PFS, TTF, 有效率, 安全性纳入病例数: 298 例,Evidence: SPIRITS W Koizumi : The Lancet Oncology 9, 215-21, 2008入组患者：不可切除/复发性胃癌,OS,不良反应 (3/4级),结 论S-1及S-1+CDDP两组有效率均较高，31%及54%S-1及S-1+CDDP两组中位生存期分别为11.0月及13.0月S-1+CDDP 可作为进展期胃癌的标准一线治疗方案,phase III Ramdomized 3-armed study of S-1 monotherapy versus S-1/CDDP(SP) versus 5-FU/CDDP(FP) in patients with advanced gastric cancer(AGC) (SC-101 study),Chinese patients; Ramdomized; Multicenter Comparison study,Peking University School of Oncology,分层因素: KPS, 转移器官数目是否胃切除术,R,S-1 S-1: 40mg/m2, bid (4 weeks on/ 2 weeks off ),S-1+CDDP CDDP : 60 mg/m2 iv (d8) S-1 : 40mg/m2, bid (3 weeks on/ 2 weeks off ),5-FU+CDDP CDDP : 20mg/m2 iv (d1-5) 5FU : 600mg/m2 civ (d1-5) q4ws.,主要研究终点: RR次要研究终点: OS, TTF, 不良事件 最终分析患者数: 224 例,Evidence: SC-101Jin et al. ASCO 2008 #4533入组患者：不可切除/复发性胃癌,If failed, can switch to S-1,SP vs FP p=0.0021,有效率,FP组41例患者进展后转入S-1组，又达到14.6 %有效率 (S-1 作为二线化疗),不良反应 ( 3/4),OS,结 论 S-1 及SP 均安全有效 S-1+DDP可作为中国进展期胃癌一线治疗选择,Primary Endpoint: Overall SurvivalSecondary Endpoints: Progression-Free Survival Safety Time to Treatment Failure Overall Response Rate,ClinicalT ID: NCT00400179,FLAGS Study Design,24 countries/146 centers/ 1053 patients /non asian trial,Log-rank Test: p = 0.1983Hazard Ratio: 0.92 (95% CI: 0.80, 1.05)Median Overall Survival: CS: 8.6 months CF: 7.9 months,Overall Survival (FAS),Dose?DDP: 75mg vs 100mg S-1: 25mg vs 40mgTTF? 3.8mo in both arms Second line Therapy:29.6% vs 33.3%(CS vs CF) Overall Response Rate:29.1% vs 31.9% Safety,FLAGS? Study Design!,Subgroup analysis?,Advanced Gastric CancerS-1 Mono therapy for patients with poor condition,Advanced Gastric CancerS-1 Monotherapy for elderly patients,Evidence ：phase III ML17032 : XP vs FPKang YK Ann Oncol. 2009 Jan 20. 666-673,Superior ORR with XP vs. FP,Superior PFS with XP vs FP,2002.6-2004.8纳入141 例患者(中位年龄Age: 53.7ys)化疗方案:Cape 1000mg/m2 Bid d1-14DDP 20mg/m2 iv d1-5 q3W WHO 评价疗效 CTC v2.0评价不良反应,有效率,CR 3 (2.1%)PR 48(34.0%)SD 51(36.2%)PD 39(27.6%),mOS: 12.0m, ORR: 36.2% 安全性：3/4 AE 50%，8例腹水完全消失,每周静脉及腹腔给予紫杉醇 联合S-1 治疗晚期胃癌合并恶性腹水.Kitayama J, Ishigami H et al. Oncology. 2010;78(1):40-46. Epub 2010 Mar 3.,纳入病例 胃癌伴有腹腔内播散病灶或腹水细胞学阳性患者方法及结果方法: 同前 1年生存率78%.18例有可测病灶患者中，评价疗效示有效率为56%21例恶性腹水患者中13例 (62%) 腹水消失。,每周静脉及腹腔给予紫杉醇 联合S-1 治疗晚期胃癌合并恶性腹水的II期临床研究.Ishigami H, Kitayama J et al. Ann Oncol. 2010 Jan;21(1):67-70. Epub 2009 Jul 15.,目的及 患者观察疗效及毒副反应81例胃肠道恶性肿瘤合并腹水患者(70例为胃癌）方法及结果腹腔置管、腹腔积液引流、腹腔灌注药物（FUDR+DDP），qw，23次，继之全身化疗（OXA/DDP+5FU/卡培他滨）81例患者中腹水CR 16例（19.8%）, PR 18例(22.2%), SD 27例(33.3%), PD 20例(24.7%)，总有效率（CR+PR）42%；总获益率（CR+PR+SD）75.3%，中位进展时间（mTTP）4个月，中位生存期（mOS）5.3个月，1年生存率16.0%。腹涨减轻、食欲增加、Karnofsky评分增加20分以上者占67.8%。,腹腔联合全身化疗治疗胃肠道恶性肿瘤合并腹水李燕,沈琳。肿瘤研究与临床 。2009;21(1):52-53.,目的:探讨进展期胃癌根治术后行腹腔热灌注化疗（IPHC）对于减少术后复发延长生存的意义Methods IPHC组(92 例), 患者接受腹腔持续热灌注化疗(MMC 30 mg， 顺铂 100 mg 加入2000 ml 蒸馏水中, 加热至42 45 摄氏度, 术后行全身化疗(FAM)对照组(120 例), 患者仅接受静脉化疗。,持续腹腔热灌注化疗的依据IPHC Application of hyperthermic intraoperative intraperitoneal chemotherapy in patients with gastric cancerZhang GY et al. 中华胃肠外科杂志i. 2007 Jul;10(4):362-4.,结果:2年内腹腔内复发率: IPHC组及对照组的复发率分别为14.1% 及37.5% (P 0.01). 1- , 3- ,及