大前庭水管综合征的诊治

1,王秋菊主任医师 教授 博士导师耳内科及临床听力医学中心 主任E-mail: Tel:大前庭水管综合征的诊治,2,传导性听力损失混合性听力损失感音神经性听力损失中枢性听力损失,先天性后天性,遗传性环境因素,语前语后,大前庭水管综合征的思考,3,78.7%,中国LVAS常见突变,大前庭水管综合征,1,2,3,4,4,1791年， Carlo Mondini在解剖一例8岁先天性耳聋男孩的颞骨时，观察到了前庭水管扩大现象（vestibular aqueduct VA)1967年， Valvassori首次报道了梅尼埃样临床表型与异常的前庭水管相关1978年，Valvassori和Clemis等将其正式命名（first coined by）为大前庭水管综合征（large vestibular aqueduct syndrome LVAS) 发现扩大的前庭水管与感音神经性听力损失相关联（ Laryngoscope 1978; 88: 723-728）,大前庭水管综合征-命名,5,1989年，Jackler等人回顾性研究了那些只有前庭水管扩大患者的临床特征，首次强调要将仅有前庭水管扩大伴有听力下降的患者与前庭水管扩大并有其他的内耳畸形的患者独立分开2000年，Nowak等人进一步明确指出只有单纯的前庭水管扩大并伴有感音神经性听力损失时才能够诊断为大前庭水管综合征（Isolated LVAS）命名：LVAS- large vestibular aqueduct syndrome EVAS - Enlarged Vestibular Aqueduct Syndrome -大前庭水管综合征,大前庭水管综合征-命名,LVAS的诊断思路；LVAS的特征表现：（1）流行病学研究；（2）临床表现；（3）听力学检查特征；（4）影像学检查；（5）基因学检查。LVAS的发病机制；LVAS的预防和治疗；大前庭水管综合征（large vestibular aqueduct syndrome, LVAS),大前庭水管综合征的临床诊治,大前庭水管综合征的诊断思路,HRCT,MRI,SLC26A4,纯音发现低频具有A-B Gap,ABR发现具有特异性负波存在,70%,76%,LVAS,100%,99%,1200元,280元,40元,80元,500元,8,大前庭水管综合征的听力学诊断,LVAS诊断的“金标准”： 主要依靠高分辨率CT和MRI扫描1978年, Valvassori 提出的诊断标准是:前庭水管的外口与总脚或峡部后中点直径1.5mm为扩大也有少数学者认为，CT横断面外口宽度2.0mm为扩大但近十年来观点有所改变：MRI作为诊断LVAS的金标准更为合适（Hamsberger 1995 Laryngoscope）,大前庭水管综合征的听力学诊断,10,原因是：CT只能显示前庭水管的骨性结构，不能显示其内的内淋巴管和内淋巴囊而临床上前庭水管的扩大和内淋巴囊的扩大并不总是一致的,MRI则突出软组织和液体信号，从而可清楚显示膜迷路的结构和内听道内的神经以及桥脑小脑角和内听道的重要血管 可以避免CT产生的假阳性或假阴性结果,大前庭水管综合征的听力学诊断,11,国内学者研究认为，如果在MRI图像上发现在双侧小脑半球表面有条弧形或椭圆形囊状物时，要注意诊断前庭水管扩大（正常内耳的淋巴液为34uL,而扩大的内淋巴管和淋巴囊可以达55.5uL和709uL-Sato et al 2002）,大前庭水管综合征的听力学诊断,大前庭水管综合征的诊断思路,HRCT,MRI,SLC26A4,纯音发现低频具有A-B Gap,ABR发现具有特异性负波存在,70%,76%,LVAS,100%,99%,1200元,280元,40元,80元,500元,13,前庭水管：是沟通前庭和后颅窝的骨性小管，它位于颞骨岩部内，起始于前庭的内侧壁，平行于总脚向后下延伸，乙状窦前开口于后颅窝内淋巴管：经此连接内淋巴囊和前庭迷路，在经连合管与蜗管相通，其内的小静脉引流来自半规管、椭圆囊代谢物质到乙状窦，维持内耳膜迷路内环境的稳定,前庭水管的解剖及胚胎发育,14,大前庭水管综合征-临床上是指只有前庭水管扩大畸形伴有感音神经性听力损失的一种听力障碍性疾病属于先天性内耳畸形,但是在出生时听力损失可能并不存在或尚未出现,随着生长发育逐渐表现出来的进行性听力损失性疾病，为遗传性非综合征型听力损失疾病,大前庭水管综合征临床特征,15,前庭水管（VA）的解剖形态：正常VA长约10.0mm，呈倒“J”型，主要分为两段：（1）近段，即峡部，长约1.5mm，直径0.3mm，此部平行于总脚。（2）远段，呈三角形，三角的尖部与峡部相接，基底部为外口，从上到下逐渐增宽。此段横切面呈卵圆形。近段和远段连接处为最狭窄处，两者构成90-135度夹角。,前庭水管的解剖,16,前庭水管的胚胎发育,前庭水管（VA）为骨性小管,其发生发育与内淋巴管相关。内淋巴管来源于外胚层的听泡，在胚胎的4-5周时开始发育胚胎早期的内淋巴管短直宽大，随着胚胎发育逐渐变成狭长倒“J”字形。内淋巴管停滞在早期宽大状态致出生后前庭水管扩大畸形在胚胎20周之前任何影响正常发育的外界因素将影响耳蜗、前庭和前庭水管，而胚胎20周之后的整个胚胎期，前庭水管成非线性生长，继续发育，完全不同于内耳其他部位,17,内淋巴管在胚胎期发生最早，但在出生后的婴儿和儿童期甚至于过了青春期伴随着前庭水管和周围的气房继续发育前庭水管和内淋巴管的变化规律为：出生后1年，前庭水管和内淋巴囊皱纹部较小，生长缓慢；3-4岁时两者形态发生显著变化，迅速达到成人水平，此后相对稳定,前庭水管的胚胎发育,前庭水管和内淋巴管，发生于胚胎的4-5周，成熟于3-4岁,18,对西北地区聋哑学校1506人致病基因分析，发现8-9为大前庭水管综合征的致病基因（SLC26A4)导致的（国外为8%),大前庭水管综合征的发病率,19,我国有听力残疾者2004万（重度耳聋患者），意味着约200万人（10%)为大前庭水管综合征的患者我国每年有2000万新生儿出生，其中约1.5/1000为极重度耳聋患者还有1/500为迟发性耳聋患者。意味着每年新增3万聋儿和4万迟发性耳聋患者7万听力损失患者中10%（7000名）为每年新增的大前庭水管综合征的患者,大前庭水管综合征的发病率,20,波动性或进行性听力下降，高频听力损失为主的感音神经性听力损失，多为双侧发病起病多在儿童时期（80%）；发病突然或隐匿，发病前多有感冒、轻微颅外伤或者其他使颅内压增高的病史；少数病例伴有前庭功能异常（12-29%）,临床听力学特征,纯音听力,Together with a,ABR,21,Govaerts（1999年）等观察的10例患者中9例表现为混合性聋，并认为可能是该病的一种特征性表现Nakashima（2000年）观察的15例28耳LVAS患者，发现几乎每一位患者的纯音听力图都存在不同程度的气骨导差刘辉等（2006年）观察了19例（38耳）其中34耳（89%）在低中频处有不同程度的骨气导差，表现为低中频为主的混合性聋兰兰等 （2007年）观察LVAS病例82例，发现250Hz有气骨导差的例数 63例,占77%；500Hz有气骨导差的例数54例，占66%的比例,特征性的纯音听力-LVAS,22,对于有中耳和外耳功能正常，但低频存在骨气导差-传导性听力下降的患者要考虑内耳病变引起的“传导性聋”内耳病变包括：大前庭水管综合征（LVAS）；X-连锁的镫井喷；梅尼埃病；上半规管裂孔综合征（SSCD）等鼓膜完整、镫骨肌反射存在、无Cahart切迹-与耳硬化症、中耳炎、咽鼓管异常的鉴别,内耳病变导致的“传导性聋”-混合性聋,23,内耳传导性聋产生的机制，3种主要的可能的解释： (1)存在一个新的非骨传导的耳蜗兴奋通路，从而使骨传导增强：骨振动可能引起颅内容物（脑组织和脑脊液）的音频声压，经由液体通道传导到内耳液体（Freeman S,Hear Res 2000）导致骨导阈值降低。,内耳病变导致的“传导性聋”-混合性聋,24,(2)内耳传导性聋可能是内淋巴管和囊扩张、内淋巴积水或外淋巴张力过高，这种情况下镫骨底板向内运动受阻而非固定，镫骨肌反射仍然可以引出。镫骨底板的运动与内耳的容积成反比，由于内耳积水，质量增加，导致中耳共振频率低于正常，影响了气传导，而骨传导未受影响从而出现气骨导差的情况。,内耳病变导致的“传导性聋”-混合性聋,25,(3)内耳第三窗-the third window解释耳蜗性“传导性聋”。第三窗是指前庭水管，耳蜗水管和耳蜗内的血管神经通道。扩大的前庭水管增强了颅骨传导转换成耳蜗液体运动的能力，降低了中耳的顺应性，导致骨导阈值降低（骨导好于气导），而中耳的共振频率降低，出现气骨导差的现象。,内耳病变导致的“传导性聋”-混合性聋,26,（1）内淋巴液返流学说，前庭水管扩大时，往往同时伴有内淋巴管和内淋巴囊的异常扩大，突然的脑压变化，迫使两层脑膜间内淋巴囊内容返流入耳蜗，囊内高渗内淋巴进入耳蜗基底周，损伤神经感觉上皮，产生感音神经性耳聋。,EVA导致听力损失的发病机理,27,（2）膜迷路破裂和外淋巴漏学说，LVAS膜迷路较菲薄，在基底膜和前庭膜处可产生蜗内破裂使内外淋巴液混合，损伤毛细胞，产生感音神经性耳聋。（3）脑压波动殃及内耳，脑脊液压力异常波动，经宽大的前庭水管传到内耳，正常情况脑压变化，被狭窄的前庭水管和耳蜗水管缓冲，当前庭水管扩大耳蜗水管正常时，快速脑压变化使耳蜗暂时压力失衡，造成膜迷路损伤或蜗内漏管。,EVA导致听力损失的发病机理,28,短潜伏期负反应诊断前庭水管扩大的意义1996年Mason 首先报道了在准备行人工耳蜗植入的极重度耳聋的儿童中，施行ABR检查时在大约3毫秒时记录到一个特殊的短潜伏期反应2000年Nong等将此反应称为声诱发短潜伏期负反应（acoustically evoked short latency negative response, ASNR）在2002年周娜等,分析并探讨了重度聋436人，74人引出ASNR，分析了其特点及起源,特征性的ABRs-ASNR,29,2005年，对2003年5月2005年6月收集的141例听力障碍患者的听性脑干反应检测结果进行回顾分析EVA组：CT或MRI确诊为EVA的患者70例（140耳）对照组：平均听阈60dB感音神经性聋、CT扫描未发现有前庭水管扩大的患者71例（142耳）,特征性的ABRs-ASNR,分析ABR测试中记录到声诱发短潜伏期负反应ASNR与前庭水管扩大的相关性有助于在临床听力学水平判断和确诊断前庭水管扩大,30,特征性的ABRs-ASNR,ABR测试中出现ASNR的评判标准：负相波仅在高刺激强度（90dBnHL）时出现、潜伏期在3.260.57ms处、之前的I波消失或与刺激起始处波峰融合不能清晰辨认和定位；此负相波可重复出现并随刺激声强度减低潜伏期延长，可伴有V波的存在或消失。,31,70例EVA的患者，75.7%在常规ABR检测时引出了ASNR；而引出ASNR者均被证明为EVA患者对照组71例，142耳均未记录到ASNR，与以前文献报道ASNR多出现在重度聋或极重度聋患者，IV波均消失的情况不甚符合,特征性的ABRs-ASNR,病例1：0501212，患儿，女3岁，汉族，辽宁籍病史：2005年3月11日来我科就诊。2岁时发现孩子听力不好，3个月和8个月时曾从床上摔下病史。近期听力下降明显病例特点：由此患儿开始发现ASNR与LVAS有相关性基因检测结果：复合杂合突变（Q-谷酰氨酸 X-终止突变）,特征性的ABRs-ASNR,33,听力学表现纯音听力图声导抗,34,ABR：双耳100dBnHL、90dBnHL时引出振幅深大的ASNR的波形，左耳阈值50dBnHL，右耳阈值60dBnHL。ASNR潜伏期左耳3.15ms,右耳3.05ms。随强度下降ASNR潜伏期延长。,ABR,ASSR,35,影像学表现,R L,双耳阈值50dBnHL,40HzAERP,36,Pendrin,分子结构,大前庭水管综合征相关基因,头部外伤,致聋机理,突变具有种族特异性,在北欧(日尔曼人种)最常见突变是L236P,T416P,IVS8+1GA法国(阿尔卑斯人种)多为Y530H.日韩H723R.,本课题组研究: IVS7-2AG为中国人常见突变位点,突变率为51.61%;8.95%.,大前庭水管综合征的分子病因,37,常染色体隐性遗传性听力下降控制遗传性状或遗传病的基因位于常染色体上，其性质是隐性的，在杂合状态时不表现相应性状，只有当隐性基因纯合子（aa）方得以表现，称为常染色体隐性遗传（Autosomal recessive inheritance, AR）,病因学分析及分子诊断意义,38,研究进展,2003年，Park等对于东亚和南亚语前聋的研究表明，该人群中5%的语前聋患者与SLC26A4基因突变有关，SLC26A4很有可能是第三个的常见耳聋相关基因。,39,王秋菊 ，赵亚丽等研究，107例 大前庭水管的SLC26A4基因的突变筛查 ,发现中国 EVA 患者中97.9%存在SLC26A4基因突变,40种突变,发现25种新突变。IVS7-2AG 是常见的突变位点，占78.9%；其次为外显子19上的H723R（组-精），约占9.04% 。,40,基因突变与耳聋,41,0501788，男，4岁，汉族，山西籍。病例特点：LVAS+右耳中耳炎主诉：1岁半时发现孩子听力不好，2岁2个月时佩戴助听器，言语清晰度较好，但词汇量较少。2004年 1月感冒后期出现听力下降。2005年10月头部碰撞后听力再度明显下降，来我院就诊。基因检测结果：纯合突变：IVS7-2AG父亲：IVS7-2AG 携带者母亲：IVS7-2AG 携带者,LVAS病例实例演示分析,例1,42,250Hz可见气骨导差（中耳炎+蜗性传导性聋）,例1,43,ABR,40HzAERP,例1,44,右耳,软组织影,左耳,男，4岁,例1,45,0400701 女，4个月，汉族，北京籍。病例特点：聋哑人婚姻,其中家系中的母亲是本中心初诊为大前庭水管综合征年龄最大的患者（32岁确诊)。孩子为诊断为LVAS年龄最小的患者。简要病史：父亲（先证者）32岁，汉族,北京籍。重度聋,聋哑人。母亲，31岁，汉族,北京籍。聋哑。前庭水管扩大伴内耳畸形。女儿：前庭水管扩大伴内耳畸形,基因检测结果：先证者：N392Y携带者妻子：IVS-2AG纯合突变孩子：复合杂合突变 IVS7-2AG/N392Y,例2,聋哑婚配，前庭水管扩大稳定遗传,N392Y/-,IVS/IVS,IVS/N392Y,女儿：50%的几率会发生前庭水管扩大畸形,46,40HzAERP,ABR,患儿的听力结果,ASSR,例2,47,患儿的影像学表现,L,R,例2,48,母亲的听力结果,纯音听力图,声导抗,例2,49,母亲的影像学表现,R,L,例2,IVS/IVS,50,04001332 病例特点：家中姐弟二人均为大前庭水管综合征姐姐：女 10岁 汉 山西省大同市人，患儿3岁时由其父母发现双耳听力不好，只能辨别简单的词语，去医院检查后明确双耳听力下降。患儿无明显外伤史，用药史不详。弟弟：患儿 男 3岁 汉 山西省大同市人，发现双耳听力下降1个月，对声音反应差，不会说话。父诉患儿1岁半时曾因高烧用过链霉素。无外伤史。,基因检测结果：先证者：IVS7-2AG纯合突变姐姐：IVS7-2AG纯合突变父亲：IVS7-2AG携带者母亲：IVS7-2AG携带者,例3,家系患者，前庭水管扩大稳定遗传,51,纯音听力图,声导抗,例3,弟弟的听力学检查,52,双耳阈值90dBnHL,双耳均引出ASNR,ABR,40HzAERP,ASSR,弟弟的听力学检查,例3,53,姐姐的听力学检查：,40HzAERP,ABR,双耳均引出ASNR，左耳阈值80dBnHL,例3,54,影像学表现,先证者：弟弟,姐姐,例6,2004-2006：101个大前庭水管综合征家庭（107例患者）,56,关于大前庭水管综合征的治疗思考？,采取怎样的治疗方案？如何延缓听力减退和进行性发展？手术治疗是否可行？,57,Can enlarged vestibular aqueducts be treated to reduce hearing loss?,No treatment has proven effective in reducing the hearing loss associated with EVA or in slowing its progression. Although some otolaryngologists recommend steroids to treat sudden sensorineural hearing loss, there are no scientific studies to show that this treatment is effective or ineffective when an individual also has EVA.,58,Can enlarged vestibular aqueducts be treated to reduce hearing loss?,In addition, surgery to either drain liquid out of the endolymphatic sac and