单基因病

单基因病,由单基因突变所致的疾病称单基因遗传病。,遗传方式符合孟德尔遗传,主要内容,基本概念和系谱分析法单基因遗传病的基本遗传方式（掌握）影响单基因遗传病分析的因素（掌握）单基因遗传病的复发风险估计（掌握）,第一节 单基因遗传的基本概念和研究方法,一、基本概念,复等位基因 在群体中一个基因座上的等位基因数目有三个 或三个以上。,表 型,基因型所表达的、能够显示出的遗传性状。,基因型,一个个体的遗传结构或组成。,一个基因座上由两个相同的等位基因组成的基因型，则该基因座位即为纯合的，这样的个体叫纯合子。,纯合子,显性,如果一个等位基因在杂合状态下可以决定性状，则由这一等位基因所决定的、在杂合子中表现出的性状为显性。,隐性,如果一个等位基因在杂合状态下不能决定性状，则由这一等位基因决定的性状是隐性的。,杂合子,一个基因座上的两个等位基因是不相同的，则该基因座位是杂合的，这样的个体叫杂合子。,二、研究方法,系谱分析,系谱,某种遗传病患者与家庭成员相互关系的图解。,先证者（索引病例）,家系中被医生或者研究者发现的第一个患病个体或具有某种性状的成员。,系谱分析： 通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率。,一例先天性肌强直症的系谱(孙的家系),第二节 单基因遗传病的基本遗传方式,常染色体显性遗传病常染色体隐性遗传病X连锁遗传显性遗传病X连锁遗传隐性遗传病Y连锁遗传病,单基因病,核基因的遗传病,线粒体基因的遗传病,一、常染色体显性遗传 （ Autosomal Dominant inheritance,AD),控制一种性状或者疾病的基因位于1-22常染色体上，基因的性质为显性的，其遗传方式称为常染色体显性遗传。,1、AA、Aa 患者，aa 正常人；,2、人类的致病基因最初都是由正常基因突变 而来，频率很低：0.001-0.01；,3、婚姻双方都带有相同的致病基因时，才能 出现AA，AA病情重或是致死的；,4、一般情况下病人是Aa。,1、完全显性遗传,杂合子（Aa）患者表现出与显性纯合子（AA）患者完全相同的表现型。,疾病举例1,短指症,患者由于指骨（或跖骨）短小或缺如，致使手指（或足趾）变短。,短指症系谱,结肠息肉症 患者的结肠和大肠壁上长有许多大小不等的息肉，儿童期常有腹泻、粪便混有粘液、体重减轻、贫血，常因伴有血性腹泻而被误诊，这是一种癌前病变，在此病的基础上，如果再发生体细胞突变，就可能恶变为结肠癌，恶变可发生于任何年龄段。,疾病举例2,一个家族性结肠息肉症的系谱,1 2 3,疾病举例3,并指I型,患者第3、4指间有蹼，其末节指骨愈合,基因定位： 2q34-q36，可能参与肢芽的构型。,并指I型系谱,生出患儿常见婚配方式,Aa aa,1/2A 1/2a,a,1/2Aa 1/2aa1患者 ：1正常人,每生育一次都有： 1/2的可能性出生患儿,AD病系谱的特点,1、致病基因位于常染色体上，男女发病机会均等；2、系谱中可看到本病的连续传递现象，即连续几代都有患者；3、患者的双亲中必有一方为患者，但大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2患病。4、患者的子女中约有1/2发病，也可以说患者婚后每生育一次，都有1/2的风险生出该病的患儿；5、双亲无病时，子女一般不会发病，只有在基因突变的情况下，才能看到子女患病的病例。,杂合子（Aa)的表型介于显性纯合子（AA）和隐性纯合子(aa)的表型之间。,2、不完全显性遗传（半显性）,疾病举例1,患者多为杂合子，纯合子患者病情严重，多在胚胎期或新生儿期死亡。患者由于长骨骨骺端软骨细胞形成及骨化障碍影响了骨的生长。,软骨发育不全,患者躯体矮小，为四肢短小的侏儒，有特征面容：头大、额突出。躯干长四肢管状骨短粗,膝内翻。,软骨发育不全患者,软骨发育不全患者,脊椎弓形前突、臀部明图显后突。,3、不规则显性遗传,在一些常染色体显性遗传病中，杂合子(Aa)的显性基因由于某种原因不表现出相应的症状，或即使发病，病情程度有差异，使传递方式表现出不规则。,顿挫型,显性基因完全不能表达的个体。,一个多指症的系谱,隔代遗传,顿挫型,外显率说明基因表达与否，群体概念；表现度说明在基因作用下表达的程度不同，个体概念。,对主基因的表型效应产生加强或减弱作用的基因。,修饰基因,环境因素,疾病举例1,多指（趾）症： 多指的额外指可在大指侧和小指侧,大指侧为轴前型多指,小指侧为轴后型多指。额外指如果发育良好,并与第5指形成关节为轴后A型,外显率可达75% ,额外指发育不良,常常只形成一个皮肤赘,为轴后B 型,外显率仅为65%。,魏会平, 李继红, 李琛, 宗殿亮. 多指症一家系10例报告. 中国优生与遗传杂志,2003, 11(2):115-115.,疾病举例2,I型成骨不全,患者常有骨折、蓝色巩膜和进行性传导性耳聋。重型患者可有早发和频发的骨折，脊柱侧凸，2/3有白色巩膜，1/3有蓝色巩膜，耳聋和牙本质发育不全；轻型患者只有蓝色巩膜而无脊柱侧凸和耳聋。 在一个家族内可看到受累器官的差异和严重程度的不同。 致病基因位于17号染色体，突变基因导致I型胶原链的异常。,成骨不全症,轻型患者只有蓝色巩膜而无脊柱侧凸和耳聋。,成骨不全症,重型患者可有早发和频发的骨折，脊柱侧凸，2/3有白色巩膜，1/3有蓝色巩膜，耳聋和牙本质发育不全。,一个成骨不全症的系谱,蓝色巩膜,骨折,蓝色巩膜和骨折,蓝色巩膜、骨折和耳聋,4.共显性遗传,一对等位基因之间,彼此没有显性和隐性的区别，在杂合子状态时，两种基因的作用都能表达，分别独立地产生基因产物，形成相应的表型，这种遗传方式称为共显性。,例： 人类ABO血型的遗传； 人类MN血型的遗传；,控制人类ABO血型的基因共有三个： A、B、O； 是位于9q34上的一组复等位基因； A、B基因之间为共显性 A、B对O为显性。,人类ABO血型的特点,复等位基因,等位基因的成员在三个以上的一组基因,人类ABO血型的特点,抗原A抗体A，红细胞凝集反应,控制人类MN型血型的基因： M、N； 位于4q28-q31上。,人类MN血型的特点,人类MN型血型的特点,抗原M抗体M，红细胞凝集反应,抗原N抗体N，红细胞凝集反应,5、延迟显性遗传,某些带有显性致病基因的杂合子（Aa），在生命的早期不表现出相应症状，当达到一定年龄时，致病基因的作用才表达出来。,杂合子，20岁前发病的很少，大多于30-45岁发病，60岁时有94%发病。 患者有大脑基底神经节变性。患者有进行性加重不自主的舞蹈样运动和智能障碍，舞蹈动作快，常累及躯干和四肢肌肉，并可合并肌强直。随着病情加重，可出现语言不清和精神症状，并有智能衰退，最终成为痴呆。,疾病举病例1,Huntington舞蹈症,0 10 20 30 40 50 60 70 80（年龄）,100,80,60,40,20,疾病举病例1,Huntington舞蹈症,一个Huntington舞蹈症的系谱,疾病举病例2,脊髓小脑性共济失调I型,多在30-40岁发病，但也有14岁或73岁发病的； 致病基因(SCA1)定位于6p23。其基本缺陷在于外显子中的三核苷酸(CAG)n的重复扩展： 正常人（CAG）重复25-39； 患者（CAG）重复5l-58； 由父亲传来致病基因者发病早而且病情严重，CAG重复扩展量大而且是连续的重复，经男方几代传递后出现早现；由母亲传来致病基因者，CAG重复是中断的而且重复量小。,患者步态不稳、行走困难，上肢动作笨拙，语言不清、吞咽困难，摇头和舞蹈样动作；可有眼外肌麻痹，眼震颤，腱反射亢进。,脊髓小脑性共济失调I型,一个脊髓小脑性共济失调的系谱,aa为患者， AA、Aa为表型正常的人，Aa为携带者；,群体中，AR病发病率在 1l000000110000之间；,双亲都为携带者是生出患儿最常见的婚配类型。,常染色体隐性遗传：控制一种遗传性状或疾病的隐性基因位于1-22号常染色体上。由隐性致病基因纯合所引起的疾病称为常染色体隐性遗传病。,二、常染色体隐性遗传 (autosomal recessive inheritance, AR),生出患儿的常见婚配类型,携带者 A a A a,配子 A a A a,受精卵,基因型 AA Aa Aa aa 表型 3 正常：1患者,1、每生育一次都有：1/4可能性生患儿；3/4可能性生表型正常孩子；,2、患者表型正常的同胞每人都有2/3的可能性是携带者。,发病机理：患者体内编码酪氨酸酶的基因突变而导致黑色素的合成障碍，从而引起白化病。 群体发病率：110000,常染色体隐性遗传病举例：白化病,英国的15岁白化病女孩维纳斯巴勒莫 她在宅男界走红，她在互联网上拥有大批粉丝。 来自搜狐网,一例白化病家系系谱,另一例白化病的家系系谱,4,糖原贮积症型（Von Gierke病） 是由于患者肝脏中缺乏葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase ，G6Pase）引起的。,（1）肝糖原在肝脏中积聚，引起患儿肝肿大；（2）当不进食时极易发生低血糖；（3）由于动用脂肪可以出现酮血症；（4）G6P通过无氧酵解生成大量乳酸，导致酸中毒。 患者的临床特征是巨大肝伴严重低血糖。腹部明显突出，同时发育不良，消瘦，身材矮小，常有出血倾向。,一个糖原贮积症型的系谱,1 2 3 4 5,1 2 3 4 5 6,1 2 3 4,患者由于缺乏苯丙氨酸羟化酶，出生后一旦进食苯丙氨酸含量高的食物（如母乳或牛奶），即可引起体内苯丙氨酸累积中毒而发病。 患者除毛发、肤色浅淡等外，主要损伤为智力低下。如果出生早期经筛查确诊后，控制饮食(饮食疗法)，可使患儿智力不受损或少受损伤。,苯丙酮尿症,苯丙酮尿症患儿,一个苯丙酮尿症的系谱,4,（一）AR系谱的特点,1、由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，男女发病机会均等；,2、系谱中看不到连续遗传现象,常常为散发，有时系谱中只有先证者一个患者；,3、患者的双亲往往表型正常，但他们都是致病基因的肯定携带者，患者的同胞中约有1/4 的可能将会患病，3/4正常。在表型正常的同胞中有2/3是可能携带者；,4、近亲婚配后发病率比非近亲婚配发病率高。,（二）AR病分析时应注意的两个问题,1、患者同胞的发病比例偏高2、近亲婚配子女中患病风险增高,临床上对患者同胞发病风险的统计常比预期的1/4高。,1 选样偏倚造成患者同胞发病比例增高的问题,当一对夫妻都是肯定携带者，只生育一个孩子，如果这个孩子正常（概率为3/4），将漏诊；如果这个孩子发病（概率1/4）将被检出。导致在只生育一个孩子的家庭统计中，子女中的发病率为100%，远远大于1/4。 如果，夫妻都为携带者，生育两个孩子，如果这两个孩子都是正常的概率为3/43/4=9/16，被漏诊；如果一个孩子发病的概率为1/43/4+3/41/4=6/16；如果两个孩子都发病概率为1/41/4=1/16。总体上，有两个孩子的家庭中子女患病率不是1/4，而近于1/2。,计算AR病的发病比例 Weinberg先证者法 C= a(r-1)/ a(s-1) C为校正比值，a为先证者人数，r为先证者同胞（包括先证者）中受累的人数，s为同胞组中的人数 。,例 计算苯丙酮尿症患者同胞中的发病比例。 在11个家庭中，总计23名同胞中有患者14人。 如果14/23=0.609，即超过1/4。,苯丙酮尿症患者同胞发病比例的校正,s r a a(r1) a(s1) 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 2 1 1 0 1 2 1 1 0 1 2 2 1 1 1 3 1 1 0 2 3 1 1 0 2 3 2 1 1 2 4 2 1 1 3总计23 14 11 3 12,c=3/12=1/4,患病率为14/23=0.6087,指两个有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率。,医学遗传学上将3-4代内有共同祖先的一些个体称为近亲。近亲个体之间婚配为近亲婚配。,2 近亲婚配明显提高AR病的发病风险,亲缘系数,一级亲属 亲缘系数为1/2 亲子关系、同胞关系 二级亲属 亲缘系数为1/4 一个个体父母的父母、子女的子女、父母的同胞和同胞的子女。 三级亲属 亲缘系数为1/8 一个个体的曾祖父母、曾孙（女）、祖父母的同胞、同胞的孙子、堂兄弟姐妹、表兄弟姐妹等。,1/32aa 1/32aa,1/4Aa,1/4Aa,1/2 Aa,1/2 Aa,1/4 Aa,Aa,1/8Aa,1为某AR病的携带者，其与姨表妹结婚，后代患病的风险？,近亲婚配可使后代发病风险提高,某种AR病，请分析图中1的发病风险。如果已知这种AR病人群中的携带者频率为1/50，假设1非近亲结婚，计算其后代的发病风险。, 1 2 1 2 3 4 5 1 2 1,1与2近亲婚配，后代发病风险为：1/31/31/4=1/36,Aa Aa,2/3Aa 2/3Aa,1/3Aa 1/3Aa,如果1非近亲婚配，则其后代发病风险为：1/31/501/4=1/600,可见，近亲婚配可使AR病子女发病风险明显提高。,近亲婚配可增加群体中隐性遗传病的发病率。 AR病愈少见，群体中携带者的频率愈低，近亲婚配后代的相对发病风险愈高，一些罕见AR病患者往往是近亲结婚产生的。 如子宫阴道积水,aa,Aa,1/2Aa,1/4Aa,2/.3Aa,2/31/41/4=1/24,1,Aa,1/2Aa,1/2Aa,1/4 Aa,1/8Aa,1/21/81/4=1/64,三、X连锁显性遗传(X-linked dominant inheritance，XD),X连锁遗传 一些遗传性状的基因位于X染色体上，这些基因 在上下代之间随着X染色体而传递。 男性为半合子。交叉遗传 男性的X连锁基因只能从母亲传来，将来只能传 给自己的女儿。 XD 如果控制一种显性性状的基因位于X染色体上,XAY,XaXa,1女性患者：1男性正常,生出患儿的常见婚配类型1,男患,正常女性,XaY,XAXa,1女性患者：1女性正常：1男性患者：1男性正常,生出患儿的常见婚配类型2,正常男性,女患,患者肾小管对磷酸盐的重吸收障碍，小肠对磷、钙吸收不良而影响骨质钙化，形成佝偻病。病症在整个儿童期都存在，在青春期仍有发展。患者身材矮小、O形腿、多发性骨折、行走困难、生长缓慢等症状。 患者服用一般剂量的维生素D无效，补充 大剂量的维生素D和磷酸盐才可见效。,抗维生素D性佝偻病,疾病举例,查体可见身材矮小，骼骨变形，骨痛。,抗维生素D性佝偻病杂合子患儿,抗维生素D性佝偻病杂合子患儿,X型腿,抗维生素D性佝偻病患儿 患儿腿部呈O型,抗维生素D性佝偻病患儿 患儿牙齿牙釉质发育不良，易患龋齿，牙髓腔大。,一个抗维生素D性佝偻病系谱,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,XD系谱的特点,1 系谱中女患多于男患，女性患者的病情可较轻； 2 患者的双亲中，必有一方也是该病患者； 3 男性患者的后代中，女儿都将患病，儿子都正常；女性杂合子患者的后代中，子女各有1/2的风险发病； 4 系谱中可看到连续几代都有患者，呈连续传递。,1、XAXA、XAXa 、XAY表型正常，XaY、XaXa患者；,2、男性为半合子发病，患者几乎为男性；,四、X连锁隐性遗传(X-linked recessive inheritance,XR),3、致病基因的传递有交叉遗传现象。,控制一种隐性性状的基因位于X染色体上。,XbY,XBXB,1女性携带者：1男性正常,常见婚配方式1,男患,女性正常,XBY,XBXb,1正常女性：1女性携带者：1男性正常：1男性患者,常见婚配方式2,男性正常,女性携带者,XbY,XBXb,1女性携带者：1女性患者：1正常男性：1男性患者,常见婚配方式3,男患,女性携带者,红绿色盲个体对红色和绿色的辨别能力不足或缺乏。 中国男性红绿色盲的发病率是7%； 女性的发病率就是（7%)2=0.0049。 致病基因位于Xq28上的两个紧密连锁的红色盲基因CBP和绿色盲基因CBD。,疾病举例1,红绿色盲,一个红绿色盲系谱,女性患者的后代中，女儿是携带者，男孩是患者；,男性患者的后代中，女儿是携带者，男孩正常；,女性携带者的后代中，女儿1/2正常；1/2是携带者；男孩1/2正常；1/2是患者。,甲型血友病,患者自幼在轻微外伤后，出血不止。皮肤出血可形成皮下血肿，关节、肌肉出血累及膝、踝时，可导致跛行。颅内出血可导致死亡。 病因是血浆中缺少凝血因子而致凝血功能缺陷。 致病基因位于Xq28。,疾病举例2,英国皇家甲型血友病系谱,疾病举例3,Duchenne型肌营养不良（DMD）,上楼梯和起立困难，走路摇晃，呈鸭步态，易摔跤。从仰卧位起立时出现Gower征，多在5-6岁后起病，进行性加重，多在10岁前已不能行走，20岁前死于呼吸及心力衰竭。约30%患儿有不同程度的智力低下。 DMD在我国的发病率约为1/3500； 致病基因定位于Xp21.2-p21.3。,双侧下肢无力，腓肠肌假性肥大，即并非肌肉发达，而是有脂肪组织浸润。患儿在12岁以前下肢瘫痪，有心肌受损。,DMD,Gower,Duchenne muscular dystrophy，DMD,起立时出现Gower征,起立时出现Gower征,起立时出现Gower征,一个DMD系谱,1 2,1 2 3 4 5 6 7 8,1 2 3 4 5 6 7 8,一个DMD系谱,DMD,DMD男患者的母亲不一定是携带者，可因新发生的基因突变而引起。因此，做好系谱分析与携带者的检出，是进行本病遗传咨询的重要条件。 携带者的检出，可根据其血清中肌酸磷酸激酶活性的测定，也可通过系谱分析来确认。,XR系谱的特点,1 人群中男性患者多于女性患者，在一些致病基 因频率低的疾病中，往往只有男性患者； 2 双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病； 3 由于交叉遗传，男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表 兄弟、外孙、外甥都有发病风险; 4 如果女性是患者，其父亲一定是患者，母亲一定是携带 者或患者。,五、Y连锁遗传病（Y-linked inheritance),Y连锁遗传位于Y染色体上的基因的遗传方式，表现为全男遗传，从男 男。 属于Y连锁遗传的疾病有外耳道长毛症、无精子症、性腺发育不全等疾病和性状27种。 睾丸决定因子（TDF）和无精子基因（AZF）是Y染色体上的两个最重要的基因。 TDF定位在Yp11.2； AZF定位在Yq11.23。,第三节影响单基因遗传病分析的因素,一、遗传异质性 一种性状可以由多个不同的基因控制。 等位基因异质性是指同一基因座上发生的