淀粉样变性

淀粉样变性,-流行病学，诊断和治疗,南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院 肾内科邢昌赢,1,2,3,4,5,目录CONTENTS,6,淀粉样变性的定义和发病机制,1,定义,淀粉样变性是由于各种淀粉样前体蛋白发生聚集，形成高度有序的交叉片层状结构的淀粉样纤维，沉积在组织器官引起的一组异质性疾病群。,分类,根据淀粉样前体蛋白产生和沉积部位，分为系统性和局灶性淀粉样变性。,淀粉样变性的定义,如轻链（AL）型淀粉样变性和遗传性淀粉样变性,异常蛋白沉积所致,如AA型淀粉样变性和透析相关性淀粉样变性,正常蛋白沉积所致,如老年性系统性淀粉样变性,与机体老化相关,分类,淀粉样变性的分类,目前已发现30余种淀粉样变性的前体蛋白，依据前体蛋白的类型，可以将淀粉样变性分为以下几种类型：,淀粉样变性的主要类型,中华医学杂志2016年第96卷第44期,淀粉样变性的发病机制,Nat. Rev. Rheumatol. 6, 417429 (2010),淀粉样变性的流行病学,2,淀粉样变性的发病率,有关淀粉样变性的流行病学调查较少，现有研究表明其年发病率约为38例/百万人。,淀粉样变性的发病率,随着社会环境因素的改变及人口老龄化的发展，该病的发病率正呈逐渐升高的趋势！,British Journal of Haematology, 2013. 161(4): p. 525.,常见的淀粉样变性的比例,Lancet. 2016, 387 (10038): 2641-54.,淀粉样变性的诊断,3,淀粉样变性的诊断步骤,通过对临床表现的观察，发现可疑淀粉样变性患者。,通过组织活检证实存在淀粉样变性。,确定前体蛋白，明确分型。,评估器官和组织受累范围。,系统性淀粉样变性的诊断,Clin Chem Lab Med 2014; 52(11): 15171531,非糖尿病肾病综合征；不明原因心衰、心电图低电压或正常电压伴左心室肥厚；MGUS和血轻链比例异常的患者出现NT-proBNP升高和蛋白尿；慢性风湿性疾病出现蛋白尿；肝肿大伴碱性磷酸酶升高；脾肿大，外周血涂片见豪焦小体；非糖尿病患者出现多发性周围神经病和/或自主神经病（体位性低血压，原有高血压恢复正常或出现低血压，勃起、膀胱、肠道功能障碍）；巨舌、皮肤淤斑、肩垫征、腕管综合征、关节受累；运动感觉性周围神经病、心肌病和玻璃体混浊的家族史；其中巨舌和眶周紫癜是AL型的特征性表现，但仅见于1/3患者。,疑诊淀粉样变性的临床症状,淀粉样变性的组织学特点（以肾活检为例）,光镜下HE染色呈无定型弱嗜伊红玻璃状（A. HE染色400倍，示淀粉样物质沉积于系膜区；B. HE染色200倍，示淀粉样物质沉积于肾间质）,BMC Nephrology (2015) 16:64,淀粉样变性的组织学特点（以肾活检为例）,a.光镜下刚果红染色显示淀粉样沉积物呈砖红色沉积于系膜区; c.偏振光显微镜下呈现苹果绿色双折光(300倍),Progress in Histochemistry and Cytochemistry 47 (2012) 61132,淀粉样变性的组织学特点（以肾活检为例）,左：免疫荧光示系膜区单克隆轻链沉积（400倍）；右：免疫组化示系膜区单克隆轻链沉积（400倍）,J Am Soc Nephrol 17: 34583471, 2006；BMC Nephrology (2015) 16:64,BMC Nephrology (2015) 16:64,电镜下可以观察到具有特征性的无分支、排列紊乱的细纤维沉积，直径约7.5-10nm （20000倍）。,淀粉样变性的组织学特点（以肾活检为例）,肾脏、肝脏和心内膜心肌活检等受累器官活检的诊断敏感性和特异性高，但是，器官活检花费高、操作复杂，有发生出血、穿孔等并发症的风险，而且部分患者由于高龄、器官衰竭等原因，存在器官活检的禁忌症。 可替代器官活检的外周活检部位包括：腹壁脂肪、直肠粘膜、骨髓、舌、唇腺、淋巴结活检等。 目前国际上最常用的替代取材部位是腹壁脂肪活检，其诊断特异性达92-100%，敏感性在67%-93%之间。,活检部位的选择,活检部位的选择,Leukemia 51(12): 21812187,联合外周活检可提高诊断阳性率，梅奥临床中心数据表明，联合腹壁脂肪和骨髓活检，53.4%两处均阳性，32%有一处阳性，14.6%两处均阴性。,分型方法的比较,免疫荧光,免疫组化,免疫胶体金,质谱分析,基因测序,评估器官受累,中华医学杂志2016年第96卷第44期,淀粉样变性的治疗,4,淀粉样变性的治疗,各种淀粉样变性的治疗方案不尽相同:,局灶性AL淀粉样变性可采用手术治疗，部分患者采用放疗；系统性AL淀粉样变性常用的治疗方案包括大剂量马法兰联合自体干细胞移植(HDM/ASCT)和联合化疗；3. AA型淀粉样变性治疗的关键在于控制原发病，抑制炎症反应，减少淀粉样A蛋白的产生；4. 各种遗传性淀粉样变性，则以对症支持治疗和器官移植为主；5. 其中最常见的遗传性淀粉样变性甲状腺激素结合蛋白淀粉样变性(ATTR)，由于95%以上的异常甲状腺激素转运蛋白在肝脏合成，肝移植治疗可切断致淀粉样变性前体蛋白的源头，为该病目前最有效的治疗方法。,淀粉样变性的治疗方法,Lancet. 2016, 387 (10038): 2641-54.,AL型淀粉样变性的治疗,5,01,AL型淀粉样变性是临床上最常见的淀粉样变性，约占所有淀粉样变性的70%。,02,AL型淀粉样变性也是预后最差的淀粉样变性，未经治疗患者的中位生存期为1-2年，出现症状性心脏受累患者的中位生存期仅6个月。,AL型淀粉样变性,AL型淀粉样变性的发病机制,Haematologica, 2014;99(2),209-221,AL型淀粉样变性的治疗靶点,Nephrol Dial Transplant (2016) 0: 110,AL型淀粉样变性的预后危险分层体系,Blood. 2016, 128(2).,基于预后危险分层的治疗,Blood. 2016, 128(2).,新诊断的AL型淀粉样变性的治疗流程,Acta Haematol 2016;135:172-190,复发/难治性AL型淀粉样变性的治疗流程,Acta Haematol 2016;135:172-190,AL型淀粉样变性治疗方案的变迁,Blood, 2017, 129(15):2111.,左图展示在ASCT前，越来越多的患者接受硼替佐米诱导治疗；右图展示不适合ASCT患者常规化疗方案的变迁。,AL型淀粉样变性治疗效果的变迁,Mayo Clin Proc. 2011;86(1):12-18.,从1977至2006的30年间，患者的远期生存率显著升高，但是，短期死亡率并未得到改善，1年死亡率维持在40%左右，严重心脏受累是影响短期死亡率的最主要原因 。,AL型淀粉样变性治疗效果的变迁,Blood, 2017, 129(15):2111.,梅奥研究发现，2005年以后，患者的短期死亡率也有显著下降，半年死亡率从37%下降至25%左右,疗效判断,Springer International Publishing, 2016:273-318.,HDM/ASCT入组标准 （梅奥标准）,生理年龄70岁；体能状态评分2分；NYHA心脏分级III级；心脏肌钙蛋白T0.06ng/ml；收缩压90mmHg；肌酐清除率30ml/min/1.73m2；小于3个重要器官受累。,HDM/ASCT研究文献总结,Springer International Publishing, 2016:273-318.,蛋白酶体抑制剂的作用机制,Haematologica. 2007;92(10):1302-1307.,硼替佐米研究文献总结,Springer International Publishing, 2016:273-318.,免疫调节剂的作用机制,Journal of Clinical Oncology. 2004, 22(16):3212-3214.,免疫调节剂研究文献总结,Springer International Publishing, 2016:273-318.,AL型淀粉样变性的支持治疗,Blood. 2016, 128(2).,肾脏AL型淀粉样变性的治疗,6,肾脏AL型淀粉样变性,肾脏是AL型淀粉样变性最常见的受累器官，约70%的患者在诊断时存在肾脏受累，主要表现为肾病综合征和肾功能损害，1530%的患者最终进入ESRD，需要接受透析治疗。,2009年，Mayo一项研究表明，合并肾脏受累的AL型淀粉样变性患者需要接受透析治疗的比例为42%，而无肾脏受累者该比例仅占5%，确诊时24小时尿蛋白定量和血肌酐水平是预测患者进展至ESRD并接受透析治疗的影响因素。,肾脏ESRD的危险因素,Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 31323137.,肾脏预后危险分级,2014年，意大利一项研究建立肾脏预后分级系统，以eGFR5g/24h为界值将患者分为3期：I期：eGFR高于阈值，同时尿蛋白低于阈值II期：eGFR低于阈值，或尿蛋白高于阈值III期：eGFR低于阈值，同时尿蛋白高于阈值,3年内进展至透析的风险：I期：风险为0%-4% II期：风险为7%-30%III期：风险为60%-85%,Blood, 2014, 124(15):2325.,透析治疗,2009年Mayo研究中，共38例患者接受透析治疗，其中5例为腹膜透析。对全部145例患者计算的从诊断到透析的中位时间为12年，对38例透析患者计算的从诊断到透析的中位时间为29.5个月。,Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 31323137.,透析治疗,2009年Mayo研究中，自诊断后的中位生存期为59个月，自透析开始的中位生存期为10.4个月，20%患者在透析开始的第一个月内死亡，生存超过5年的患者仅占12%。 死亡原因包括：心脏淀粉样变性（11），自愿停止透析（6），消化道淀粉样变性（5），脓毒症（3），低血压（2），消化道出血（2），继发肿瘤（2），腹膜炎（1），原因不明（4）。,Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 31323137.,透析治疗,J Clin Oncol 29:674-681.,2011年英国国家淀粉样变性中心（NAC）数据表明，患者从诊断到透析的中位时间为26.8个月，自透析开始的中位生存期为39个月，2002年以后开始透析的患者中位生存期更长（43.6 vs. 29.8月）。,肾移植,2005年，梅奥报道了活体肾移植串联自体干细胞移植治疗肾脏AL型淀粉样变性。 8例患者接受了治疗，其中1例于肾移植后3个月死于中枢神经系统脱髓鞘病变，1例于肾移植后10个月死于干细胞移植并发症，1例肾移植后拒绝干细胞移植，5例成功接受干细胞移植。,American Journal of Transplantation 2005; 5: 16601670.,肾移植,American Journal of Transplantation 2005; 5: 16601670.,6例存活患者的长期随访结果,肾移植,2011年英国国家淀粉样变性中心（NAC）研究报道：,21例患者接受肾移植，其中3例为活