激素不同点

辉瑞甲强龙,1855：Thomas Addison 确定了肾上腺以及某些相关功能障碍的后果1935：普强公司推出第一个商品化的可适用的肾上腺皮质提取物30年代晚期：普强公司分离出可的松1953：普强公司向市场推出氢化可的松1957：普强公司上市甲强龙及美卓乐2003：辉瑞合并法玛西亚普强，甲强龙成为其明星产品,球状带(盐皮质激素),束状带(糖皮质激素,又称氢化可的松),网状带(大量弱雄激素和极少量雌激素),肾上腺结构及分泌的激素,大脑其他区域，如海马,下丘脑,(通过垂体门脉系统),(通过全身循环),血浆中游离可的松,血浆中与蛋白结合可的松,兴奋效应抑制效应（负反馈）,肾上腺皮质,垂体,CRH=促肾上腺皮质激素释放激素ACTH=促肾上腺皮质激素,H-P-A 轴下丘脑垂体肾上腺轴,肾上腺皮质激素的分泌,H: Hypothalamus下丘脑P: Pituitary垂体A: Adrenal gland肾上腺,ACTH : 促肾上腺皮质激素,ACTH min,ACTH max,遵循一定的昼夜节律,t : 5 min,血浆ACTH,血浆肾上腺皮质激素,正午,0 AM,应激时其产生被加强,分泌的调节 - 生物节律,24-小时生物节律:高峰: 8 AM低谷: 0 AM,正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性。主要是由ACTH的节律变化引起的。,分泌的调节 - ACTH的生物节律,*G. Delespesse, Corticotherapy,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour DayOFF period,糖皮质激素的这种昼夜分泌节律性，为临床的最佳用药方式（每日早晨用较大剂量）提供了理论依据。,正常个体每天产生：2530mg/天（在急性应激时，即刻释放250300mg）过度产生：CUSHING综合症高达400mg/天不足：ADDISON病0.8mg/天,分泌的调节 - ACTH的分泌反馈机理,肾上腺皮质,垂体,促皮质素,氢化可的松(内源性),合成激素(外源性),萎缩,糖皮质激素的药理作用,抗炎作用免疫抑制作用抑制脂质过氧化作用增强对应激的抵抗力血液和造血系统中枢神经系统骨骼肌其他,在创伤后数分钟后血管活性物质被激活,小血管的扩张,血流增加，毛细血管通透性增加，水肿,白细胞在组织中迁移，分泌新的血管活性物质,炎症反应的扩展,损伤,组胺,细胞,肥大细胞,毛细血管,白细胞,毛细血管壁通透性升高,毛细血管扩张,白细胞边集,白细胞渗出,噬菌作用,炎 症 反 应,磷脂花生四烯酸,磷脂酶A2,脂氧化酶环氧化酶,白三烯前列腺素,NSAIDs,COX I,COX II,保护性 PG,致炎症PG,甲 强 龙,糖皮质激素是最强的抗炎症药物,抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理阻碍原始淋巴细胞的转化、破坏淋巴细胞抑制淋巴因子所引起的炎症反应,糖皮质激素的免疫抑制作用,脂质过氧化 (作用于 CNS 细胞),脂质双分子层,膜蛋白,胆固醇,来自Hb的金属离子,氧自由基,细胞膜不可逆损伤,糖皮质激素抑制脂质过氧化作用,脂质双分子层,胆固醇,膜蛋白,氧自由基,插入细胞膜以及对抗自由基的保护作用,即刻作用是必须的!,甲强龙,糖皮质激素抑制脂质过氧化作用,糖皮质激素的作用机制,基因组效应非基因组效应不同剂量下的作用机制,糖皮质激素的作用机制,糖皮质激素脂溶性大，易透过细胞膜进入细胞。激素与胞质受体结合，形成复合物，再控制基因转录。称为基因组效应。通过该机制发挥作用，需要数小时到数天的时间。低剂量时主要是基因组效应。糖皮质激素也通过细胞膜上的受体和离子通道影响细胞的兴奋性，产生快速反应的非基因调节机制。称为非基因组效应。该机制产生效应仅需要数秒-数分钟时间。非基因组效应可以解释高剂量时（250mg)皮质激素的效应。,作用机制 - 基因组效应,与胞浆受体结合，影响基因转录任何治疗剂量都与基因组效应有关在与胞浆受体结合后30分钟出现,作用机制 - 非基因组效应,由生物膜介导其效应在数秒或数分钟内出现只有在浓度较高时产生,糖皮质激素的剂量范围,. David Czock et al. Clin Pharmacokinet 2005:44(1):61- 98,糖皮质激素的主要临床用途,替代疗法自身免疫性疾病和过敏性疾病解除炎症症状及抑制瘢痕形成急性严重感染肾脏病神经系统疾病其他,糖皮质激素的主要临床用途,替代疗法 - 治疗急性或慢性肾上腺皮质功能减退症（艾迪生病），脑垂体功能减退症和肾上腺次全切除术后的补充。急性严重感染 - 在同时应用足量有效的抗生素控制感染的前提下，主要用于中毒性感染或伴有休克者，一般感染不用。,自身免疫性疾病和过敏性疾病:抑制免疫作用缓解症状- 自身免疫性疾病：类风湿、全身性红斑狼疮、硬皮病、肾病综合征、自身免疫性贫血、风湿病、重症肌无力、皮肌炎、与自主免疫有关的慢性溃疡性结肠炎和慢性活动性肝炎等。- 过敏性疾病- 抑制异体皮肤或脏器移植后的排斥反应- 支气管哮喘：吸入应用较多，效果较好,糖皮质激素的主要临床用途,解除炎症症状及抑制瘢痕形成 - 早期应用糖皮质激素可防止或减轻脑膜、胸膜、腹膜、心包、关节以及眼部等重要器官的炎症损害； - 炎症后期可抑制粘连、阻塞、改善瘢痕过度形成造成的功能障碍。,糖皮质激素的主要临床用途,脑水肿 - 减轻或预防寄生虫或新生物所致脑水肿急性脊髓损伤 - 损伤发生的8h内用静脉给予高剂量甲基强的松龙，可减轻神经功能损害，改善预后,糖皮质激素的临床用途,糖皮质激素的选择,剂 量,治疗的疗程,每天药物使用的时间及频率,糖皮质激素临床用药的主要原则,糖皮质激素隔日给药法,Alternate-day therapy (ADT) 适合与需要长期口服糖皮质激素的患者 减少GCS所带来的不良事件，如：HPA轴抑制, Coshingoid, 激素撤药反应等 只有半衰期18-36H的GCS适合采用ADT,紧急治疗3Ls原则: 不要太晚使用 不要太低(剂量) 不要太长(时限)短期治疗 炎症加重时治疗时限(10天)：可以突然停药，不需减撤药最佳使用剂量1mg/kg/d 1天一次早晨时使用如果治疗时间更长：则采用隔天疗法 (ADT)，并逐渐减药如果并发感染：可同时结合抗菌治疗/抗病毒治疗,抗炎治疗,糖皮质激素可分为：,天然糖皮质激素,合成糖皮质激素,氢化可的松,强的松强的松龙氟氢可的松,去炎松地塞米松甲泼尼龙倍他米松,血浆半衰期糖皮质激素浓度消除到原始浓度一半时所需要的时间,生物半衰期疗效持续的时间，取决于其作用于机体的时间。这也或多或少的是对HPA轴的抑制时间,药代动力学半衰期,糖皮质激素的药代动力学,以抗炎和盐皮质激素样作用的不同糖皮质激素分为：,糖皮质激素活性,盐皮质激素样活性,短效GCS,可的松氢化可的松,中效GCS,强的松 强的松龙去炎松甲强龙,长效GCS,地塞米松倍他米松,相 对 强 度,不良反应及防治,三高：高血糖、高血压（水钠潴留）、高胃酸三多：多毛、感染多（注意与白细胞增多鉴别）、多话三少：肾上腺皮质功能不全、脱钙、蛋白合成少停药后反跳现象其他：儿童生长发育迟缓、影响疫苗接种效果、白内障、青光眼,高血糖,能促进糖原异生，减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用，从而使血糖升高，因而得名糖皮质激素。同时，可使肝糖原、肌糖原合成增加。 因此，应监测血糖变化。,水钠潴留和高血压,糖皮质激素可以使肾脏重吸收水钠增加，尿量减少，导致机体的水钠潴留。这在大剂量激素冲击治疗时，尤为明显。此时，适当使用利尿剂可使其减轻。,胃粘膜损伤,刺激胃酸或胃蛋白酶的分泌，降低胃肠黏膜对胃酸的抵抗力，诱发或加重胃、十二指肠溃疡，甚至发生出血和穿孔。溃疡的特点是表浅、多发，易在幽门前窦部，症状少，呈隐匿性，出血或穿孔率较高。应注意查便潜血，必要时予胃粘膜保护剂及抑酸药物。,感染,由于糖皮质激素抗炎、抗免疫。由于糖皮质激素可以抑制发热等感染中毒症状，常常掩盖感染，使之不易被早期发现而延误治疗 。白细胞增多：主要是由于靠近血管内皮的中性粒细胞更多地进入循环中，一般对患者没有太大影响，但有时易掩盖感染引起的白细胞升高，耽误后者的诊断。,精神症状,精神障碍或行为的改变，可能诱发精神病或癫痫。,医源性肾上腺皮质功能不全,长期大剂量使用，由于反馈调节作用，引起下丘脑-垂体-肾上腺皮质功能不全，突然停药则出现恶心、呕吐、食欲不振、肌无力、低血糖、低血压、休克等。严重者可危及生命，因此停药时必须逐渐减量。停药后1年内遇到应激情况时，应及时给予足量糖皮质激素。,满月脸、水牛背，多毛脸上长痤疮。,医源性肾上腺皮质功能亢进症：,低血钙,维生素D3的转化,小肠对钙的吸收,肾小管对钙的再吸收,尿钙排泄,维生素D2必须转化为1,25-二羟维生D3才能促进肠对钙的吸收,糖皮质激素,糖皮质激素对钙的影响,监测骨质疏松,2001年美国风湿病学会的糖皮质激素骨质疏松特别委员会建议:口服相当于7.5mg/d的强的松超过六月以上者，每6月应检查一次骨密度，检查的方法可以是：双能X线吸收法、CT或B超。股骨头坏死出现在系统性红斑狼疮使用大剂量糖皮质激素的患者中的几率更高，应注意在随访过程中寻问患者有无髋关节疼痛，可疑者应随时行CT或MRI检查。,预防骨质疏松,在开始使用糖皮质激素的同时口服阿法骨化醇0.5g/d 和碳酸钙750 mg，每日3次。双磷酸盐制剂 ：Pamidronate， Alendronate，Ri