护理专业药理第38章氨基糖苷类抗生素及多粘菌素

2018/7/14,1,第三十八章 氨基糖苷类抗生素及多粘菌素,2018/7/14,2,第一节 氨基糖苷类抗生素,氨基糖苷类是由氨基糖分子与氨基环醇以苷键连接而成的一类抗生素。分类：1、天然来源：由链霉菌和小单胞菌产生，如链霉素、庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素、新霉素 、巴龙霉素、大观霉素、西索米星等。2、半合成品：阿米卡星、奈替米星等。,2018/7/14,4,一、氨基糖苷类抗生素的共性,本类药物为有机碱，制剂为硫酸盐，除链霉素水溶液性质不稳定外，其他药物水溶液性质均稳定。【体内过程】1、多用im：吸收迅速而完全。 po很难吸收，因氨基糖苷类的极性和解离度均较大。,2018/7/14,5,2、主要分布于细胞外液：因其穿透力很弱 在肾皮质和内耳内、外淋巴液浓度高，这可解释它们的肾毒性和耳毒性。 可透过胎盘屏障聚集在胎儿血浆和羊水 不能透过血脑屏障，甚至脑膜发炎时也难在脑脊液达到有效浓度。3、代谢与排泄：在体内不代谢，主要以原型经肾小球滤过。,2018/7/14,6,【抗菌作用】 静止期杀菌药。本类药物抗菌谱基本相同1、对各种需氧G-杆菌抗菌活性强大。2、对沙雷菌属、沙门菌属、产碱杆菌属等有一定抗菌活性。3、对MRSA和MRSE抗菌活性较好。4、结核分枝杆菌对SM、阿米卡星敏感。5、 对G-球菌如淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌等作用较差。6、多数肠球菌、厌氧菌耐药。,2018/7/14,7,【抗菌机制】1、主要抑制细菌蛋白质合成： 起始阶段：抑制70S始动复合物形成。 延长阶段：与30S亚基结合mRNA上的遗传密码错译合成无功能蛋白质。 终止阶段：阻止终止因子进入A位已合成的肽链不能释放。2、干扰胞浆膜蛋白合成通透性胞浆内容物外渗杀菌。,2018/7/14,8,杀菌特点：（1）杀菌速率和持续时间与浓度呈正相关（2）仅对需氧菌有效，且抗菌活性显著强于其他类药物，对厌氧菌无效。（3）PAE长，且持续时间与浓度成正相关（4）具有初次接触效应：即细菌首次接触氨基糖苷类时，能被迅速杀死。（5）碱性环境中抗菌活性。,2018/7/14,9,【耐药性】1、细菌产生钝化酶：如乙酰化酶、磷酸化酶等氨基糖苷类失去抗菌活性2、改变细胞壁通透性阻止抗生素进入。3、细菌基因突变细菌核糖体30S亚基靶蛋白中一个氨基酸被替代影响药物与核糖体的结合。,2018/7/14,10,【临床应用】 主用于敏感需氧G-杆菌所致的全身感染。 对严重感染（如败血症、肺炎、脑膜炎等），单独应用可能失败，需合用其他抗G-杆菌的抗菌药，如广谱半合成青霉素、第三代头孢菌素类及氟喹诺酮类等。,2018/7/14,11,【不良反应及应用注意事项】 1、肾毒性：表现：蛋白尿、管型尿、血尿等，严重时无尿、氮质血症和肾衰。发生率：新霉素卡那霉素庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星链霉素,2018/7/14,12,2、耳毒性：（1）前庭功能损害：表现：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡失调发生率：新卡那链西索米星阿米卡星庆大妥布奈替米星。（2）耳蜗功能损害：表现：耳鸣、听力减退和永久性耳聋。发生率：新卡那阿米卡星西索米星庆大妥布奈替米星链。,2018/7/14,13,机制：内耳淋巴液药物浓度过高损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的能量产生和利用细胞膜上Na+-K+-ATP酶功能障碍毛细胞损伤。,2018/7/14,14,预防措施：有家族史者慎用用药期间注意耳鸣、眩晕等早期症状听力监测避免与其他有耳毒性的药物合用：如万古霉素、强效利尿药、镇吐药、甘露醇等,2018/7/14,15,3、过敏反应：表现：发热、皮疹、过敏性休克。 链霉素引起过敏性休克的发生率仅次于青霉素。预防：同青霉素。抢救：iv葡萄糖酸钙及AD。,2018/7/14,16,4、神经肌肉阻滞：大剂量iv gtt或腹腔给药时可出现：心肌抑制、BP、四肢软弱无力、呼吸困难甚至呼吸停止。机制：药物与突触前膜钙结合部位结合抑制神经末梢Ach释放神经肌肉接头传递阻断。 严重程度：新霉素卡那霉素庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星链霉素。（新霉素链霉素卡那霉素奈替米星阿米卡星庆大霉素妥布霉素）,2018/7/14,17,抢救：立即iv新斯的明和钙剂。预防： 血Ca2+过低、重症肌无力患者禁用。 iv gtt不宜剂量过大、速度过快。 尽量不腹腔灌注给药。5、孕妇慎用：因氨基糖苷类可透过胎盘影响胎儿。6、临用现配,2018/7/14,18,【药物相互作用】1、与-内酰胺类抗生素合用：抗菌范围，疗效，但药物不能在同一容器中，否则氨基糖苷类抗菌活性2、避免使用有耳毒性和肾毒性药：呋塞米、利尿酸、布美他尼、第一代头孢菌素、顺铂、万古霉素等。,2018/7/14,19,链霉素（streptomycin）,1944年Waksman从链霉菌培养液中分离获得链霉素，它是第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，也是第一个用于治疗结核病的药物。为此，获得1953年诺贝尔生理医学奖。,2018/7/14,20,【体内过程】1、po吸收极少，im吸收快，t1/256h。2、容易渗入胸腔、腹腔、结核性脓腔和干酪化脓腔，并达有效浓度。3、90%经肾小球滤过排出体外。,2018/7/14,21,【作用及应用】1、作用：（1）对结核分枝杆菌作用最强。（2）对G杆菌：如鼠疫耶尔森菌、布鲁氏菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、肺炎杆菌等作用较强。（3）G+菌：少数金葡菌敏感，其余的不敏感。（4）对铜绿假单胞菌和其他G-杆菌的抗菌活性最低。,2018/7/14,22,2、应用：（1）结核病 。（2）鼠疫首选：链霉素四环素。（3）布鲁氏菌首选：链霉素四环素（4）草绿色链球菌或肠球菌引起的心内膜炎首选：链霉素青霉素。（5）G-杆菌感染：现多被庆大霉素取代。,2018/7/14,23,【不良反应】1、过敏反应：发热、皮疹、血管神经性水肿较多见，可引起过敏性休克。 过敏性休克发生率较青霉素低，但死亡率较青霉素高。2、耳毒性：常见，前庭反应较耳蜗反应出现早，发生率高。3、神经肌肉麻痹4、肾毒性：较其他氨基糖苷类少见。,2018/7/14,24,庆大霉素（gentamicin）,【体内过程】 水溶液稳定1、主要im或iv gtt：po吸收极少2、不易透过血脑屏障。3、主以原型经肾排泄。,2018/7/14,25,【作用及应用】1、作用：抗菌谱广，对G-菌及部分G+菌有良好的抗菌作用，是治疗各种G-杆菌感染的主要抗菌药，为氨基糖苷类首选。,2018/7/14,26,2、应用：（1）G杆菌感染：如败血症、骨髓炎、肺炎、腹腔感染、脑膜炎等。 （2）铜绿假单胞菌感染：庆大羧苄西林或头孢菌素。（3）心内膜炎：与青霉素或其他抗生素合用。（4）肠道感染：po治疗肠道感染或作术前准备和术后感染。（5）局部用于皮肤、粘膜表面感染和眼、耳、鼻感染。,2018/7/14,27,【不良反应】1、肾毒性：严重而多见。2、耳毒性3、过敏反应：偶见，甚至过敏性休克。,2018/7/14,28,阿米卡星（amikacin丁胺卡那霉素）,1、是抗菌谱最广的氨基糖苷类抗生素。2、应用：（1）G-菌感染：铜绿假单胞菌、变形杆菌、沙雷菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属及不动杆菌属所致菌血症、心内膜炎、急性支气管炎、肺炎、胸膜炎等。（2）葡萄球菌引起的各种感染。（3）结核及其他非典型分枝杆菌感染。,2018/7/14,29,突出优点：对许多氨基糖苷类抗生素钝化酶稳定，适用于对庆大霉素或妥布霉素耐药的G-菌感染，尤其是铜绿假单胞菌感染3、不良反应：（1）耳毒性：主要损害耳蜗功能，强于庆大霉素。（2）肾毒性：低于庆大霉素。,2018/7/14,30,卡那霉素（kanamycin，KM ）,1、对多数G-菌和结核杆菌有效。 曾被广泛用于各种肠道G-杆菌感染，但因不良反应较大，疗效不突出，现已被庆大霉素、妥布霉素等取代。2、目前仅用于：（1）与其他抗结核药合用，治疗对一线药物耐药的结核患者。（2）po用于肝昏迷或腹部术前准备。,2018/7/14,31,妥布霉素（tobramycin）,1、抗菌谱：与庆大霉素相似。（1）对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属的抑菌或杀菌作用分别较庆大霉素强4倍和2倍。（2）对铜绿假单胞菌的作用是庆大霉素的25倍，且对耐庆大霉素菌株仍有效。,2018/7/14,32,2、应用：（1）铜绿假单胞菌所致的各种感染：常与羧变西林或第三代头孢菌素合用（2）对其他G-杆菌的抗菌活性不如庆大霉素。（3）G+菌中仅对葡萄球菌有效。,2018/7/14,33,萘替米星（netilmicin）1、抗菌谱广： （1）对G-菌：铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属、变形杆菌等有较强抗菌活性。 （2）对耐其他氨基糖苷类的G杆菌和耐青霉素类的金葡菌有效。2、主用：各种敏感菌引起的呼吸、泌尿、肠道及创口等部位的严重感染。3、耳、肾毒性是氨基糖苷类抗生素中最低,2018/7/14,34,新霉素（neomycin）1、对多数G+菌、G-菌及结核分枝杆菌作用较强。2、（1）po用于肠道感染或腹部术前消毒或肝昏迷：po很少吸收。 （2）局部外用于皮肤粘膜浅表感染。 3、毒性是本类药物中最大者，易引起永久性耳聋和严重肾损害，因而现已少用，尤其禁止注射用药。,2018/7/14,35,大观霉素（Spectinomycin）,1、主要对淋病奈瑟菌作用强大：对青霉素G耐药的淋病奈瑟菌仍有较好的抗菌作用。2、唯一适应症：无并发症的淋病。,2018/7/14,36,第二节 多粘菌素类,是从多粘杆菌培养液中提出的多肽类抗生素，常用多粘菌素B、E。【体内过程】1、吸收：po不吸收；im2h血药浓度达高峰，有效浓度维持812h，t1/2约6h。2、分布：全身组织，肝、肾浓度最高。 不易透入胸腔、腹腔、关节腔和脑脊液。3、排泄：主经肾。,2018/7/14,37,【药理作用】 属窄谱慢效杀菌剂，对繁殖期和静止期细菌均有杀菌作用。 多粘菌素B的抗菌活性高于多粘菌素E。 仅对某些G-杆菌有强大抗菌活性，如： （1）大肠埃希菌、肠杆菌属、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌高度敏感。 （2）志贺菌属、沙门菌属、真杆菌属、流感杆菌、百日咳鲍特菌及除脆弱类杆菌外的其他类杆菌较敏感。 与利福平、磺胺类和TMP合用具有协同抗菌作用。,2018/7/14,38,【作用机制】 1、主要作用于细菌胞浆膜：药物带阳电荷的游离氨基与G-菌细胞膜磷脂中带阴电荷的磷酸根结合细菌细胞膜通透性胞内重要物质外漏细菌死亡2、影响核质和核糖体的功能。 与两性霉素B、四环素类药合用增强其抗菌作用。,2018/7/14,39,【临床应用】1、主用于铜绿假单胞菌引起的败血症、泌尿道和烧伤创面感染。2、大肠埃希菌、肺炎杆菌等G-杆菌引起的全身感染，如脑膜炎、败血症。3、与利福平、磺胺类和TMP等合用，可提高多重耐药的G-杆菌导致的医院内感染的疗效4、po用于肠道术前准备和消化道感染。5、局部用于创面、五官等G-杆菌感染。,2018/7/14,40,【不良反应】 常用量下可出现明显不良反应，多粘菌素B较多粘菌素E多见。1、肾毒性：常见且突出，多发生于用药后4d。表现：蛋白尿、血尿、管型尿，氮质血症，严重时出现急性肾小管坏死、肾衰。措施：（1）及时停药部分可恢复。（2）血液透析可清除部分药物。,2018/7/14,41,2、神经毒性：表现：轻者头晕、面部麻木和周围神经炎，重者意识混乱、昏迷、共济失调、