自身免疫性肝炎

自身免疫性肝炎Autoimmune Hepatitis,概况,自身免疫性肝炎(AIH)是一种病因不明的慢性进展性疾病，可发生于任何年龄。有时，病程中可出现病情的加重和缓解。其诊断依靠组织学的异常，特异的临床和生化指标，以及血清球蛋白和抗核抗体的异常。50年前就有人对此病做过描述。此外还有变异型，重叠型和混合型的自身免疫性肝炎，这些疾病与其他一些自身免疫性肝病，原发性胆汁性肝硬化(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)可有相同的临床特征，但它们之间具体区别还不清楚。,将自身免疫性肝炎与其他形式的慢性肝炎区别开来仍然很重要，因为抗炎药，免疫抑制剂或是两者合用对于大部分AIH的病人还是有效的。虽然适当的治疗可以延缓生存时间，提高生活质量，避免肝移植，但是此病的治疗仍面临很大的挑战性。,发病机制,可能的发病机制如下：有自身免疫性肝炎遗传素质的患者，在环境因素的影响下触发了由T细胞介导，针对肝脏各类抗原的一系列免疫连锁反应，进而导致肝脏进行性的坏死性炎症反应和纤维化。,可能的免疫触发,能诱发自身免疫性肝炎的环境因素还没有被详细描绘，但其中包括病毒。分子拟态发现病毒和某些肝脏抗原的抗原决定蔟有交叉反应性，这进一步巩固了病毒诱发疾病的假说。由于自身免疫性肝炎的触发反应过程可能只是所谓后滞现象的一部分（后滞现象：在诱导作用之后很多年才出现明显的疾病临床表现），因此，不太可能鉴别传染源。现有证据提示麻疹病毒、肝炎病毒、巨细胞病毒和EB病毒能诱发此病。有关肝炎病毒的报道证据最为可靠。,某些药物，包括酚丁、甲基多巴、呋喃妥因、双氯芬酸、干扰素、匹莫林、米诺环素和阿伐他汀能引起肝细胞的损伤，其过程与免疫触发过程相似。还有人认为中草药如黑色升麻类以及大柴胡汤能触发引起AIH的免疫过程。目前药物是否暴露出或者诱发自身免疫性肝炎，是否只是引起伴有免疫表现的药物性肝炎都不太清楚。米诺环素和阿伐他汀能诱发其它的免疫症状，提示这两种药物可能作为自身免疫性肝炎的诱发因素。,遗传易感性,大多关于自身免疫性肝炎认识来自于对HLA（人白细胞抗原基因）基因的研究，这种基因存在于主要组织相容性复合物上（MHC），被定位于第6染色体的断臂。MHC是一组表现出广泛多态性的基因系统。虽然自身免疫性肝炎与多种基因有关，但HLA在其中起主要作用。,1型AIH的特征性抗体有抗核抗体，平滑肌抗体，抗肌动蛋白抗体，不典型的核周抗中性粒细胞抗体以及抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体，这些抗体的产生与血清型为HLA-DR3或者HLA-DR4有关。,2型AIH的特征性抗体有抗肝肾微粒体1型抗体和抗肝细胞浆抗原1型抗体与HLB-DRB1和HLB-DQB1等位基因有关。 还有报道AIH与TNF基因有关。,临床特征,AIH可发生于任何年龄，性别和种族，女性多于男性。,临床表现,AIH的临床表现有异质性，并且可出现特征性的病情加重和缓解的病程，因此临床表现多变，可表现为无临床症状到有虚弱的症状甚至暴发性肝衰竭。,患者可表现出不同程度的非特异性症状，例如乏力，嗜睡，全身不适，食欲减退，恶心，腹痛和瘙痒。小关节疼痛常见。查体除了肝脾肿大，黄疸和慢性肝病的体征，可能没有其它阳性发现。,症状很重或者起病很急并且伴有重度黄疸和PT延长的患者其转氨酶水平可上千。急性起病的患者行肝活检被证实有慢性的改变，这提示患者已有很长一段时间处于亚临床疾病状态。出现临床表现后也可再进入亚临床状态。,AIH可能在怀孕期和产后早期第一次被确诊。在怀孕期情况好转的患者在产后期可能出现病情加重。,诊断AIH的线索之一是出现其他具有免疫特征的疾病，常见有甲状腺炎，溃疡性结肠炎，1型糖尿病，类风湿关节炎和腹部疾病。,实验室检查,大体上，转氨酶升高的水平较胆红素和碱性磷酸酶的异常更显著。但有些患者以胆汁郁积为主，表现为结合胆红素和碱性磷酸酶的升高。在这种情况下，需要考虑到肝外梗阻，表现为胆汁郁积的病毒性肝炎，药物性肝炎，原发性胆汁性肝硬化，原发性硬化性胆管炎和变异型综合征。,实验室检查的特征之一为血清球蛋白的全面升高，特别是-球蛋白和IgG的升高，通常为正常值的1.2到3倍。,AIH的特征性抗体有抗核抗体，平滑肌抗体，抗肌动蛋白抗体，核周抗中性粒细胞抗体，抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体，抗肝肾微粒体1型抗体和抗肝细胞浆抗原1型抗体。有时也会出现抗线粒体抗体。需要注意的是，尽管多种肝脏疾病可伴有自身抗体的阳性，但这些抗体本身对AIH没有诊断价值。现在几乎没有证据证实自身抗体对发病机制有影响,分型和自身抗体,AIH的分型以自身抗体的类型为基础,1型AIH 2型AIH特征抗体 抗核抗体 抗肝肾微粒体1型抗体 抗平滑肌抗体 抗肝细胞浆抗原1型抗体 抗肌动蛋白抗体 抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体 核周抗中性粒细胞抗体地理分布 全世界 全世界：北美少见发病年龄 任何年龄 儿童及青年为主性别 75为女性 95为女性合并其它免疫疾病 常见 常见症状严重程度 不定 普遍较重起病时组织学特点 不定 普遍较重治疗无效 不常见 常见停药后复发 不定 常见长期维持治疗 不定 几乎100,1型AIH的主要血清血标志物是抗核抗体和抗平滑肌抗体。滴度在1：80以上提示阳性，但根据测定法的变化，阳性结果判定也不同。低滴度在儿童有意义。抗肌动蛋白对于1型AIH更有特异性。抗肝肾微粒体1型抗体和抗肝细胞浆抗原1型抗体是2型AIH的特征性抗体。,有时其他抗体，特别是抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体和 核周抗中性粒细胞抗体对于诊断1型AIH有帮助。抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体在1型AIH中最具有特异性，但敏感性仅为10到30。核周抗中性粒细胞抗体阳性率较高，且常单独出现。,抗肝肾微粒体1型抗体和抗肝细胞浆抗原1型抗体可同时或单独出现在2型AIH中。虽然免疫显性表位不同，抗肝肾微粒体1型抗体可出现慢性丙型肝炎中。抗肝细胞浆抗原1型抗体通常与抗肝肾微粒体1型抗体1同时出现，也可单独出现。,并发症,AIH的并发症与其它任何一种进行性肝病相同。肝细胞癌为其中之一，但AIH合并肝癌较慢性病毒性肝炎少见。,组织学表现,AIH的组织学表现与慢性肝炎一样，有一定的特征，但AIH的组织学表现没有特异性。通过胆管造影的方法进行病毒的分离和研究有利于排除其它的临床疾病。,慢性肝炎的组织学鉴别诊断,AIH的病理学特征通常表现为单核细胞，可能还有丰富的浆细胞浸润界板区和周围肝实质。通常还会有嗜酸性粒细胞。所有的AIH患者都存在纤维化，但是可能程度很轻。较重的患者纤维化更广泛，并有肝小叶的变形和再生结节，最终导致肝硬化。有时还会有中心区的损伤。,急性起病和隐匿起病的AIH患者的病理学特征不同。以爆发性肝功能衰竭起病的患者更易出现小叶性和小叶间肝炎，小叶形态杂乱，肝细胞，中央区坏死。但是隐匿起病者纤维化更明显。少数患者会出现脂肪变性，还可能并存非酒精性脂肪肝。,部分患者的病情可自发性或者药物缓解，其组织学表现可恢复正常或炎症局限于门管区。在这种情况下，肝硬化进程可能会静止，纤维化可能减少或者消失。,诊断,当有相应的肝组织活检结果时，AIH的诊断要根据特征性的临床表现，血生化，循环抗体和异常的球蛋白水平。大约有10的患者循环抗体为阴性。国际AIH学术组提出了一个积分方案，后来为了使临床诊断更标准曾进行了修订，但在种群研究的价值仍有限，具体至个人特别是儿童可能不准确。人们正在设计一个更简单而准确的诊断方案。,变异型综合征 Variant Syndromes,尽管长时间以来，我们已经知道所谓的重叠型，混合型和变异型综合征的临床，组织学和血清学表现与AIH，PBC,和PSC的表现不同，但对它们的分类仍无定论。“重叠综合征”，“抗线粒体阴性的原发性胆汁性肝硬化”，“原发性胆汁性肝硬化形式肝病”，“自身免疫性胆管炎”，“自身免疫性胆管病”，“慢性免疫性胆汁郁积”，“免疫性胆管炎”，“免疫胆管病”，“肝炎合并胆汁郁积综合征”这些术语都是用来描述同时具有AIH和PBC特征的患者。,问题的复杂性在于是二者凑巧同时发生，或者是一个连续的疾病过程，还是从一个疾病进展至另一个。,有人认为AIH合并PBC综合征是一个连续过程，是由经典的AIH延续发展至出现经典的PBC。有以下表现提示为重叠综合征或者抗线粒体抗体阳性的AIH：肝活检示AIH的特征改变，血清学为的PBC的特征改变（如仅抗线粒体抗体阳性）。,AIH-PBC重叠综合征又称为抗线粒体阳性AIH，特征包括血清碱性磷酸酶和或球蛋白的升高。当AIH表现为抗线粒体抗体阴性时，是否可以命名为自身免疫性胆管炎仍有争议。抗线粒体阴性的PBC和自身免疫型胆管炎是否有不同表现仍有争议。,AIH-PBC重叠综合征的特点,重叠综合征 自身免疫性胆管炎抗核抗体 阴性 大多阳性抗平滑肌抗体 阴性 大多阳性抗线粒体抗体 阳性 阴性生化提示胆汁郁积 无 有胆管异常的 无 有组织学证据 胆管造影异常 无 有免疫抑制剂治疗反应 有 不定,诊断和区分出AIHPSC重叠综合征也很困难，特别是在儿童。虽然PSC可进展为AIH，更多的是AIH进展为PSC。没有胆管造影的异常就不能诊断PSC。对于那些怀疑诊断为AIH的病人，若出现组织学上的胆管异常，实验室检查证明有胆汁郁积（例如血清碱性磷酸酶和或谷氨酰转移酶的升高），瘙痒症状，炎性肠病或者对抗炎药或免疫抑制剂治疗无效，要考虑合并PSC的可能。,治疗,在70年代，有对照实验证明6-巯基嘌呤和硫唑嘌呤治疗AIH有效，因此认为AIH是一个可治性疾病。对1型或2型AIH抗炎药或免疫抑制剂是主要治疗药物。根据判断疗效的标准，大约6580的病例治疗是成功的，这意味着很大一部分患者需要治疗。现今试验结果的治疗有效率较以前有所提高，可能因为早期试验更多的纳入了重病人。经治患者的十年生存率（终点指标为死亡或者行肝移植）先已超过90；但二十年生存率在没有肝硬化的患者可能低于80,合并肝硬化的患者可能低于40。一旦病情有所缓解，单独使用硫唑嘌呤进行维持治疗对于近80的患者是有效的。,对治疗的反应有助于AIH的诊断，但并不是所有AIH患者对治疗有反应。所以，没有治疗反应的患者不能被排除诊断。其它疾病，如重叠综合征，皮质激素治疗也有效。AIH的药物治疗进展很慢。虽然美国肝脏病研究协会发布了AIH的治疗指南，但其临床运用很灵活。AIH的异质性使得成人和儿童的治疗需要个体化。,标准治疗,确诊时组织学发现有小叶间肝炎，合并或不合并纤维化或肝硬化的患者，初始治疗应包括单用糖皮质激素或者联用硫唑嘌呤。血清转氨酶和球蛋白升高的水平与组织学损伤程度没有必然联系，同时对于治疗的初始剂量也无太大帮助。,病检仅有肝门炎症的患者是否需要治疗取决于转氨酶和或球蛋白的水平、症状、或者联合生化指标和症状来看。无症状和那些仅有肝门炎症而没有纤维化的患者可以不治疗，但需要监测这些患者的临床情况，包括行肝活检，以及时发现疾病是否在进展，这是因为AIH的病情可有波动。联合治疗是为了避免或减少糖皮质激素的副作用。还有一种方法为待病情缓解之前都不用药。,药物副作用和或不能耐受性是一个需要特别关注的问题。硫唑嘌呤是6-巯基嘌呤的前体物质，6-巯基嘌呤和5-磷酸6-巯基鸟苷的甲基化是由硫代嘌呤甲基转移酶催化的，这个酶是由大的多形基因编码的。,硫代嘌呤甲基转移酶出现变异会致使酶活性降低，此类患者服用硫唑嘌呤后会出现轻重不一的并发症。基于以上的事实，研究者建议在使用硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤前检测硫代嘌呤甲基转移酶的基因分型。但是，那些不能耐受硫唑嘌呤的患者似乎能够耐受6-巯基嘌呤，这表明硫唑嘌呤诱导的毒性作用不仅仅是由于硫代嘌呤甲基转移酶缺乏的原因。尽管存在可靠的方法对硫代嘌呤甲基转移酶进行基因分型并且测定6-巯基嘌呤代谢产物的浓度，但在AIH的临床实践中都没有被建立起来。,一般来说，需检测患者的血清转氨酶和循环球蛋白（总蛋白和或球蛋白，IgG）。治疗后组织学的改变明显迟于生化改变，而且临床上的缓解并不说明组织学上的缓解。行肝活检适当的时机应是ALT和AST值恢复正常后的一年或者发病后的两年,虽然一些患者在停药后一直处于病情缓解状态，但大多数需要一个长期的维持治疗。病情轻者通常治疗反应更好。在发病时做肝活检就发现肝硬化的成人和儿童（特别是2型）患者，停药后很少能保持病情的缓解。因此，这类患者通常需要终生维持治疗。这就应该充分衡量长期使用激素所带来的副作用，考虑单用硫唑嘌呤或二者联合使用；单用硫唑嘌呤的患者常伴有关节疼痛。,虽然一些患者在停药后一直处于病情缓解状态，但大多数需要一个长期的维持治疗。病情轻者通常治疗反应更好。在发病时做肝活检就发现肝硬化的成人和儿童（特别是2型）患者，停药后很少能保持病情的缓解。因此，这类患者通常需要终生维持治疗。这就应该充分衡量长期使用激素所带来的副作用，考虑单用硫唑嘌呤或二者联合使用；单用硫唑嘌呤的患者常伴有关节疼痛。,在使用激素后出现严重不良反应时，对于那些多次复发的患者更适宜使病情得到部分控制，并且激素使用量应低于常规量。一些患者可保持数月或者数年的病情缓解。这类患者不需要长时期的抗炎治疗，但仍需每三到六个月做一次检查，这样的话一旦病情复发才能及时更改治疗方案。,其它治疗方案,有关其它药物治疗的资料较少。对激素耐药的患者来说环孢霉素 A可能有效。有报道，在儿童使用强的松和硫唑嘌呤后再给用六个月的环孢霉素 A，是一个成功的诱导缓解方案。目前使用他克莫司、甲氨喋呤、环磷酰胺、熊去氧胆酸、布地奈德和麦考酚酯的资料很有限。,重叠综合征的治疗,现今没有试验能提供治疗重叠综合征的依据。抗线粒体抗体阳性的AIH的治疗同经典的AIH一样。关于AIHPBC重叠综合征使用激素治疗的报道说法不一。尽管熊去氧胆酸是作为PBC治疗的主要药物，能够降低肝酶水平，但仍不确定它是否能够减缓重叠综合征患者肝脏炎症坏死的进程，又或者延迟疾病的发展。现在需要有一个治疗性试验，试验对象为几乎没有胆汁郁积症状，活检胆管几乎没有损伤或者很轻的患