慢性乙型肝炎的治疗

慢性乙型肝炎的现代临床治疗,威海市中医院 刘志勇,一、乙肝病毒（HBV）感染现状,HBV感染是一个严重的公共卫生问题，呈全球性分布，60亿人口中约20亿人曾感染过HBV，目前全球慢性带毒者约3.54亿，亚洲地区约2.5亿，我国约1.2亿。慢性带毒者约1525最终将死于与HBV感染相关的肝病（如肝硬化、重肝、肝癌等）。据世界卫生组织报告，全球每年约100万人死于HBV感染相关疾病。,我国属于HBV高地方性流行区。一般人群中HbsAg阳性率为9.09（95年资料），全国人口中HBV感染率为57.63（95年资料）。在接种过乙肝疫苗人群中HbsAg阳性率为4.5，未接种过乙肝疫苗人群中则为9.51。我国现症慢性乙肝患者约为3000万人，每年死于与乙肝相关疾病约30万人。,在我国，导致肝硬化和肝癌的原发疾病主要为乙型肝炎。慢性乙肝给国家带来了沉重的经济负担。据一项疾病经济学调查表明：我国目前各类乙肝病人每年平均医疗费用如下：,慢性乙肝： 20477元代偿期肝硬化： 36323元失代偿期肝硬化：36757元肝细胞癌： 38267元按此计算，我国每年因慢性乙肝（包括肝硬化，肝癌）直接经济损失约9000亿人民币。,亚太地区资料显示：慢性乙肝发展为肝硬化的年发生率约2.4，而肝硬化发展为肝癌（HCC）的年发生率约36。,二、乙肝病毒的感染过程与转归,亚太地区约一半以上的慢性HBV感染系母婴传播所致，这些新生儿期感染者约90可发展为慢性感染；儿童期感染者约2030会发展为慢性感染；而成人期HBV感染则9095可自然缓解达到康复，慢性化率不超过10。（见下图示）,3050年,我国人群感染HBV转归（见图示）,（治疗重点）,（治疗重点）,三、慢性乙肝的治疗目标、药物及策略,（一）慢性乙肝的现代治疗原则：关键是抗病毒治疗，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。如果不进行抗病毒治疗，将有1525的患者最终将进展为肝硬化和肝癌。通过长期抗病毒治疗，可使HBV-DNA下降，HbeAg血清转换，AUT复常和肝组织学改善，其中极少数患者还有可能获得HbsAg血清转换和CCCDNA消失而最终痊愈。因此，对于病情活动、HBV复制活跃的慢性乙肝患者应积极进行长期的抗病毒治疗。,（二）慢性乙肝的治疗目标,即是最大限度地长期抑制或消除HBV、减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化、延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化及肝癌的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。,（三）目前有效的治疗药物,主分为两大类：（1）干扰素类免疫调节剂，包括普通的常规干扰素（IFN）和长效的聚乙二醇化IFN2a（或2b）；（2）核苷酸类抗HBV药：拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦。1胸腺肽虽在大部分亚洲国家上市，但确实效果有待证实，尚未被欧美等主要国家批准。,干扰素：主要介绍一下临床特点,(1)常规干扰素：具有间接抗病毒和免疫调节双重作用。就干扰素治疗慢性乙肝的作用而言，抗病毒是次要的，提高免疫功能是主要的。干扰素治疗慢性乙肝12个月（1年）结束后，完全应答率为4060，持久应答率2040，而在完全应答者中8090可持续应答（5年随访资料）。,国外有资料报道，治疗结束后HbsAg阴转率为2565，但亚洲地区患者极少转阴，因母婴传播者为多，免疫反应低下，ALT水平低，免疫调节剂效果较差。,干扰素治疗适应症一般为,治疗前ALT水平25ULN;HBeAg(+).HBV-DNA105108;女性；病程短，非母婴传播；年龄较轻；无肝硬化；无HCV（丙肝）、HDV（丁肝）或HIV合并感染；无精神病史及自身免疫性疾病等；对治疗依从性好。以上适应症很重要，否则效差，应严格掌握。,由于上述限制，有文献报告称，在亚太地区国家中，干扰素治疗仅适用于约25的慢性乙肝患者，且对最需要治疗的进展性肝硬化患者却禁忌使用。另外，干扰素给药不方便，又有许多不良反应，且价格较贵，不能长期治疗，疗效与核苷类药物相似，故相比之下，核苷类抗病毒药的临床优越性则更被广大肝病学界所认可。,（2）聚乙二醇化干扰素（PegIFN）2a或2b,即长效干扰素药物的血浆半衰期较长，从而抑制病毒效果更好，又不增加毒性（不良反应与常规IFN相似）。由于其应答更好，又不增加毒性以及每周仅注射1次的特点，PegIFN在慢性乙肝的治疗中将取代常规IFN。实际在临床应用中，PegIFN在治疗慢性丙肝方面已取代了常规干扰素。（PegIFN2a 180g/w共48周）。,2.核苷酸类似物,为直接的抗HBV药。目前使用的为第二代核苷酸类似物药物，主要有：拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦。,近10年来，在慢性乙肝的抗病毒治疗方面取得了重大进展。特别是核苷类药物的不断研发上市，以其确切的抗病毒疗效，几乎可以说使慢性乙肝的治疗取得了实质性的进展。从拉米夫定到阿德福韦，为核苷类抗病毒药的耐药变异问题也提供了出路，使一些谈“变异”而色变的患者终于也露出了放心的微笑。核苷类抗病毒药的不断问世极大地推动了慢性乙肝的治疗进程，标志着慢性乙肝的治疗目前已进入了核苷类抗病毒药的治疗时代。,但是，抗病毒药只是抑制病毒复制，并非杀灭（清除）病毒，并不能够一劳永逸地解决慢性乙肝的持续性感染问题，并且还存在长期用药的耐药性以及停药反跳等问题，故在开始治疗前应该审慎负责的考虑治疗的必要性，以及其它可能出现的问题，对病人及病情做全面评估。一旦决定治疗，在当前药物所能达到的有限治疗水平下，则必须有清晰的、规范的、符合实际的、长期有效的抗病毒治疗方案和策略，对长期抗病毒治疗的效果及可能产生的耐药性作出早期预测，并及时或事先调整治疗方案，以期使患者得到疗效确实、且持续稳定的治疗。,（1）拉米夫定：为第一个获准上市的口服抗乙肝病毒药物。,优点抑制HBV作用快而强。毒性低，不良反应轻。使用方便（口服）。缺点须长期治疗，难以确定疗程。治疗后未出现HBeAg血清转换者，停药后易复发，并可能致病情恶化。长期治疗可发生耐药变异，以致病情再度活动。,适应症（治疗对象）,1）已批准的治疗对象（我国2003年SFDA批准）：ALT2ULN，并持续升高至少1个月，或6个月内反复升高者。HBVDNA105，即病毒复制活跃者。未出现肝硬化者。2）建议治疗对象：肝硬化病人（代偿或失代偿期）。接受化疗或免疫抑制剂治疗的慢性乙肝病人。接受肝移植和肝移植后病人。儿童慢性乙肝病人：有抗病毒指征的年龄12岁，体重35kg的患儿。（注：国内对12岁以下儿童暂不推荐使用。）,疗程：原则上至少1年以上，但强调疗程个体化和长期性（即疗程难以确定）。,治疗前HbeAg阳性病人，治疗1年时综合疗效（即肝功、HBVM、HBV-DNA）完全应答者，建议至少再继续用6个月，其中间隔3个月复查一次，仍维持完全应答者可停药观察。治疗前HBeAg阳性，治疗1年时综合疗效部分应答者，继续用药直至完全应答后，再继续用药，至少间隔6个月复查2次，仍完全应答可停药观察。,治疗前HbeAg阴性者，疗程至少2年，或综合疗效完全应答后，至少间隔6个月的3次化验均示HBV-DNA阴性、ALT正常可停药观察。无论治疗前HBeAg阳性或阴性病人，治疗1年时综合疗效仍无应答可改用其它有效抗病毒药。肝硬化无固定疗程，需长期（甚至终生）服用。,监测和随访,治疗开始后每月查肝功一次，连续3次，后改3月一次。HBVM和HBV-DNA每3月一次（有条件者最初3个月亦可每月一次）。随访应于停药后每3个月复查一次，以后每36个月一次，主要复查肝功、HBVM、HBV-DNA至少随访12个月。,耐药突变（YMDD变异）的处理及影响因素,发生耐药突变后一般可换用ADV，二者应合用13个月后再停LAM，即ADV“到位”后再停LAM，此称之为“ADV挽救治疗”。影响变异因素主要有：治疗前AUT及HBV-DNA水平，男性高体重免疫抑制（低下）病人HBV基因型为C型者（有材料证实停药1年内复发者86为C型）。,（2）阿德福韦酯,特点 对野生株HBV及变异株HBV（特别是拉米夫定耐药变异株均有明显抑制作用）；安全性大（治疗23年仅23患者血肌酐上升0.5mg/dl），适合长期用药；耐药发生率低：治疗13年时发生率分别为0、3、5.9；可有效抑制LAM变异株。,适应症成年人慢性乙肝；LAM耐药者（即YMDD变异者）；HBeAg阴性慢乙肝患者，因其复发率高，疗程长。疗程基本同拉米夫定。实际上无肯定的推荐意见，只有理论上的停药时间，实践中应谨慎。,（3）恩替卡韦,美国FDA去年3月底批准上市。我国SFDA去年11月15日批准，由百时美施贵宝公司生产，今年一季度上市，商品名“博路宝”。特点抑制HBV-DNA迅速有效，疗效优于LAM（无论HBeAg阳性或阴性）；安全且不伴有ALT复升；耐药发生率低；加大剂量至1mg/日亦可有效抑制LAM耐药变异者。,治疗策略,上述抗病毒药物均有其各自临床治疗特点及局限性，因此在选择药物时应仔细权衡疗效应答的几率、患者的年龄、疾病严重程度、不良反应和并发症。最后根据患者的病情、肝功储备情况、药物作用的快慢、不良反应、药物价格、患者的经济承受能力、依从性及与患者商讨的结果，作出个体化用药的选择。慢性乙肝的临床治疗策略（见表12）,表1.HBeAg阳性慢性乙肝的治疗策略,表2.HBeAg阴性慢性乙肝的治疗策略,结 语,根据亚太地区和我国的研究表明，目前慢性乙肝患者中，