乳腺癌内分泌耐药

mTOR抑制剂与内分泌药物的联合CDK4/6抑制剂与内分泌药物的联合PARP抑制剂的临床研究进展FGFR抑制剂与内分泌药物的联合,内分泌治疗耐药后的新选择 2013 SABCS新进展解读,内分泌耐药乳腺癌信号转导通路与ER信号传导的交叉对话,Villarreal-Garza C, et al. Ann Oncol 2012; 23:2526-2535.,BOLERO-2：研究设计,分层因素：既往内分泌治疗敏感型；内脏疾病主要终点：PFS (当地评估)次要终点：OS、ORR、CBR、QOL、安全性、骨标志物、PK不允许交叉入组*每组均有50%的患者接受3次治疗,Campone M, et al. 2013 ASCO Abstract 557.,BOLERO-2: 联合组显著延长PFS,Baselga J et al, New Engl J Med 366: 520-9, 2012,BOLERO-2：联合组不良事件发生率高,Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.,BOLERO-2的分层分析,分层结果提示 ：1. 既往接受过治疗的次数越多，相对获益越大；2. 既往接受氟维司群治疗与否并不影响后续治疗获益。,Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.,BOLERO-6 :依维莫司+依西美坦 vs. 依维莫司或卡培他滨单药治疗HR+/HER2-ABC的II期研究,募集工作起始：2013年第一季度预期研究完成时间：2015年第一季度,EVE：依维莫司 10mg/d；EXE：依西美坦 25 mg/d；卡培他滨：1,250 mg/m2, bid14d, q3w,Ejlertsen B, et al. 2013 ASCO Abstract TPS660.,TAMRAD 研究：三苯氧胺依维莫司,*Simon two-stage minimax design,Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.,TAMRAD 研究探索性分析：TTP,HR = 0.70 (0.40 1.21)p = NS,TAM + RAD,Months,继发耐药,HR = 0.46 (0.26 0.83)p = 0.0087,TAM + RAD,TAMRAD研究提示，依维莫司可能对获得性内分泌耐药的患者群更为有效，而BOLERO-2研究中有84%的患者为此类患者,Bourgier C et al, abstr. no. 5005, Proc. Eur Conf Clin Oncol, Stockholm Sept. 2011,氟维司群+依维莫司治疗经AI治疗失败后的ER+MBC的II期研究,主要终点：至进展时间 (TTP)次要终点：安全性缓解率生物标志物分析,*共31例患者纳入分析,Massarweh SA, et al. 2013 ASCO Abstract 541.,氟维司群+依维莫司治疗经AI治疗失败后的ER+MBC的II期研究：TTP,Massarweh SA, et al. 2013 ASCO Abstract 541.,氟维司群+依维莫司治疗经AI治疗失败后的ER+MBC的II期研究：最佳肿瘤缓解与安全性,Massarweh SA, et al. 2013 ASCO Abstract 541.,mTOR抑制剂治疗HR+晚期乳腺癌小结,BOLERO-2研究的分层分析提示既往接受治疗的次数越多，依维莫司联合依西美坦组带来的相对获益似乎越大；既往是否接受氟维司群治疗，并不影响依维莫司的治疗获益；综合考虑，依维莫司应用于内分泌治疗耐药之后，以期最大化临床获益。依维莫司的主要毒性为口腔粘膜炎、肺炎以及代谢异常，发生率较高，这些毒性反应将影响这类药物的使用和患者的依从性，需要在治疗中密切关注。从作用机制角度讲，未来内分泌治疗包括氟维司群联合mTOR抑制剂可能为内分泌治疗耐药的患者带来进一步的获益。,mTOR抑制剂应该在内分泌耐药后，化疗开始前使用,Targeting the Cyclin D1 CDK 4-6 pathway. Rationale,在 AI耐药模型中发现ER启动依赖CDK4/E2F的蛋白转录CDK4-6抑制并减少了细胞增殖在依赖ER和不依赖ER的 AI耐药乳腺癌模型中,Lange C A, Yee D Endocr Relat Cancer 2011; 18:C19-C24.Miller T.W.et al,Cancer Discovery 2011.,TRIO-18：来曲唑PD0332991*一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌的随机II期研究结果,分层因素：疾病部位 (内脏 vs. 骨 vs. 其他)无病间期 (辅助治疗结束至复发时间12 vs. 12个月或初始为晚期疾病)主要终点：PFS统计学：期望得到中位PFS从9个月延长到13.5个月,*细胞周期蛋白依赖型激酶(CDK)4/6抑制剂,Finn RS, et al. 2012 SABCS Abstract S1-6.,TRIO-18：主要终点PFS,Finn RS, et al. 2012 SABCS Abstract S1-6.,比较Palbociclib(PD-0332991)联合来曲唑与来曲唑联合安慰剂治疗既往未接受任何针对晚期疾病的绝经后ER+/HER2- ABC的多中心随机双盲III期研究,Fin RS, et al. 2013 ASCO Abstract TPS652.,试验进行中,比较Palbociclib(PD-0332991)联合来曲唑与来曲唑联合安慰剂治疗既往未接受任何针对晚期疾病的绝经后ER+/HER2- ABC的多中心随机双盲III期研究,主要终点：PFS次要终点：OS，ORR，DOR，DCR，安全性额外评估Palbociclib的药代动力学和药效学特点可能与治疗耐药/敏感相关的生物标志物治疗对健康相关生活质量的影响 (患者的感受),Fin RS, et al. 2013 ASCO Abstract TPS652.,试验进行中,PD 0332991单药治疗ABC的II期研究,*PR或SD6个月,DeMichele A, et al. 2013 ASCO Abstract 519.,PD 0332991单药治疗ABC的II期研究既往治疗不同亚组的最佳疗效,DeMichele A, et al. 2013 ASCO Abstract 519.,AZD8931联合阿那曲唑治疗未经内分泌治疗的ABC的II期随机研究 (MINT),数据截止为2012年8月31日，39%的患者疾病进展,AZD8931：EGFR, HER2, HER3信号传导抑制剂ETN=未经内分泌治疗；A=阿那曲唑；P=安慰剂,Johnston SRD, et al. 2013 ASCO Abstract 531.,AZD8931联合阿那曲唑治疗未经内分泌治疗的ABC的II期随机研究 (MINT)：PFS,Johnston SRD, et al. 2013 ASCO Abstract 531.,ABT-888+卡铂治疗BRCA相关BC的疗效,研究人群IV期可评估/可测量疾病BCBRCA1或BRCA2突变携带者既往未接受铂类治疗允许入组控制良好的CNS转移KPS70%肌酐清除率 70mL/分既往存在周围神经毒性1级,给药方案卡铂 d1ABT-888 bid d1q21d,ABT-888 (IVeliparib)是一种PARP1抑制剂,ABT-888+卡铂治疗BRCA相关BC的疗效,MTD定义为6例接受治疗的患者中在低于产生2例DLT的剂量水平下出现=1个DLT事件的剂量,1024：Veliparib+卡铂治疗BRCA相关BC的疗效,结论：该联合方案的MTD为卡铂AUC 5与ABT-888 150mg/d bid，取得令人鼓舞的疗效全组RR：57% (16/28)可评估患者中确认的缓解：54%(14/26)尽管对血细胞减少存有顾虑，中位9个周期(1-16)的治疗提示该联合方案耐受性良好，71%的临床获益率提示值得进一步研究该联合方案在比较卡铂联合ABT-888与ABT-888单药前，一项评估ABT-888单药治疗BRCA1和BRCA2携带者的平行II期研究正在进行之中,ABT-888+卡铂治疗BRCA相关BC的疗效,研究人群IV期可评估/可测量疾病BCBRCA1或BRCA2突变携带者既往未接受铂类治疗允许入组控制良好的CNS转移KPS70%肌酐清除率 70mL/分既往存在周围神经毒性1级,给药方案卡铂 d1ABT-888 bid d1q21d,ABT-888 (IVeliparib)是一种PARP1抑制剂,Somlo G, et al. 2013 ASCO Abstract 1024.,Dovitinib联合氟维司群治疗绝经后内分泌耐药的HR+/HER2-乳腺癌的随机安慰剂对照II期研究,背景：FGFR信号传导与靶向治疗的肿瘤逃逸越来越多的体外研究提示FGFR1扩增与过表达与内分泌耐药相关FGFR1扩增与过表达主要见于Luminal B型HR+高度增殖性疾病中HR+/HER2-和HR+/HER2+乳腺癌患者中FGFR1基因扩增发生率最高分别可达8%和5.1%除FGFR1外，也观察到其他FGF通路成员的异常在FGFR1扩增乳腺癌中，FGF3/FGF4/FGF19扩增发生率约为30%在乳腺癌样本中曾报告过FGFR2扩增,FGFR=成纤维细胞生长因子受体,Andre F, et al. 2013 ASCO Abstract TPS651.,Dovitinib联合氟维司群治疗绝经后内分泌耐药的HR+/HER2-乳腺癌的随机安慰剂对照II期研究,背景：Dovitinib治疗乳腺癌在乳腺癌的临床前研究中，Dovitinib的结果令人鼓舞Dovitinib(TKI258)是一种以FGFR、VEGFR和PDGFR为靶点的口服受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKI)，IC50=10nMDovitinib可逆转与FGF通路扩增相关的内分泌耐药Dovitinib可抑制血管生成，后者在乳腺癌发展过程中具有重要的作用在既往接受过多次治疗的FGF通路扩增*乳腺癌患者中，Dovitinib证明有抗肿瘤活性,FGFR=成纤维细胞生长因子受体；*FGFR1, 2或配体FGF3,Andre F, et al. 2013 ASCO Abstract TPS651.,Dovitinib联合氟维司群治疗绝经后内分泌耐药的HR+/HER2-乳腺癌的随机安慰剂对照II期研究,Andre F, et al. 2013 ASCO Abstract TPS651.,本研究尚在进行中,HR+绝经后晚期乳腺癌目前及未来的治疗策略,总 结,内分泌治疗的选择较多，需要总体上优化治疗方案，延缓疾病进展根据国内外指南，AI为绝经后晚期乳腺癌一线内分泌治疗首选，氟维司群有可能成为新的一线内分泌治疗选择二线及二线后可选药物包括：氟维司群、AI 、三苯氧胺等，目前无标准方案，需根据一线已使用药物和患者情况进行个体化治疗新的靶点抑制剂（m-TOR抑制剂/CDK4/6抑制剂）与内分泌治疗药物的联合将成为内分泌治疗耐药患者的新选择对绝经后HR+晚期乳腺癌患者应进行全程内分泌治疗的管理及优化，以期达到治疗获益的最大化,奥拉帕尼PARP-BRCA 实体肿瘤,小分子,肿瘤,PARP 与其在细胞生长中角色的详细信息,卵巢癌是全球女性最常见的癌症。 若一名女性遗传了有害的 BRCA1 或 BRCA2 突变，她罹患卵巢癌的风险将大幅增加。 遗传了 BRCA1 或 BRCA2 突变的女性较可能患癌的机率将是无该类突变女性的五倍。,奥拉帕尼是一种创新药剂、可能成为首创的口服聚 ADP 核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂，前临床模式显示，奥拉帕尼可利用 DNA 修复途径缺陷优先杀死癌细胞。 该作用模式使奥拉帕尼有可能对多种 DNA 修复缺陷类型的肿瘤发挥活性。 PARP 与多种肿瘤类型