2型糖尿病的流行病学病因及发病机理PPT课件

2型糖尿病的流行病学病因及发病机理,1,2型糖尿病在IDF所属国家中2000年患病率的分布,Diabetes, Atlas 2000,I.D.F. : 国际糖尿病联盟,2,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,1994年,1997年,2000年,2010年,2025年,患者人数（亿）,糖尿病流行情况（全球）,WHO 2001,糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显,3,Diabetes Metab Res Rev 2003; 19: 37,4,0,5,10,15,20,25,Melanesian,欧 洲 人,非 洲 人,Polynesian,华 人,西 班 牙 人,阿 拉 伯 人,Micronesian,亚 洲 印 度 人,最 低 患 病 率,最 高 患 病 率,2 型 糖 尿 病 患 病 率 (%),印 度 郊 区,斐 济 印 度 人,郊 区,城 市,郊 区,城 市,墨 西 哥 中 部,美 国 墨 西 哥 人,郊 区,城 市,郊 区,城 市,郊 区,美 国 非 洲 人,波 兰 人,意 大 利 人,斐 济 郊 区,Fiji,斐 济 城 市,不同种族及地区与2型糖尿病患病率的关系,Amos AF, 1997,5,糖尿病流行情况（中国）,0.00%,0.50%,1.00%,1.50%,2.00%,2.50%,3.00%,3.50%,1980年,1994年,1996年,患病率（%),现有糖尿病患者3千万，IGT约34千万这其中，超过95以上的患者为2型糖尿病,6,中国糖尿病三次全国性调查,时间 DM患病率 IGT患病率 1980 0.67(1.00) - 1994 2.51(3.75) 3.20 1996 3.21(4.79) 4.72 15年上升约45倍 现在有糖尿病患者人数约3千万左右,7,InterAsia研究（亚洲心血管疾病国际协作研究）,2000年到2001年在全国范围内对3574岁成年人分层抽样采集15,540例样本的空腹血糖，记录糖尿病病史成人糖尿病患病率为5.5%，总患病人数2千6百壹拾万其中未得到诊断的比例高达75.9% 患病率北方（7.4%)高于南方(5.4%)，城市（7.8%)高于农村（5.1%)以空腹血糖6.16.9mmol/l诊断IFG患病率7.3%,Diabetologia. 2003, 46:1190-1198,8,1997年：3965名中国糖尿病患者于26个糖尿病中心参加本研究2001年：2419名中国糖尿病患者于49个糖尿病中心参加本研究,Diabetes Care Data Collection Project,中国糖尿病控制状态( DCDCP: 1997及2001）,9,中国糖尿病患者人口统计学,DCDCP, China 1997and 2001,_ 1型糖尿病 2型糖尿病_糖尿病类型（1997) 4.6 95.1糖尿病类型（2001） 3 97_,10,血糖控制情况,25.9,29.5,44.6,0,10,20,30,40,50,7.5%,18.4,15.9,65.7,0,10,20,30,40,50,60,70,7.0,HbA1c,FBG,不同血糖水平的患者比例,11,并发症的患病率,53.90%,36.40%,36.20%,11.40%,1.90%,0.80%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,眼,足,神经病变,中风,心梗,终末期肾病,12,2型糖尿病的病因遗传与环境的共同作用,13,0,30,45,60,遗传因素 胰岛素抵抗 胰岛素缺陷 肥胖 宫内发育迟缓,正常,IGT,未诊断的糖尿病,2型糖尿病,3050的患者在诊断时已出现晚期糖尿病并发症,环境因素 后天获得性的肥胖 久坐的生活方式 吸烟 外源性的毒素,2型糖尿病发病模式图,年龄,诊断,14,遗传因素,60的患者有家族史患者的1级亲属发生糖尿病的危险是普通人群的3-4倍单卵双生子发病一致性高达90,15,遗传学研究方法,基因连锁性研究的方法大样本家族受累的兄弟姐妹定量的特性候选基因的方法各种RNA/蛋白质的表达动物模型,16,人类基因组,人类基因组的总长度-在单倍体基因组中有3x109碱基 对(自然状态下)-3.000cM(基因)*-1cM1Mb,* 在基因图谱上，显示1%重组的两个位置被定义为相距1centimorgan (cM),17,2型糖尿病易感性基因位点,2型糖尿病1染色体2q在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹对方法 (从170个亲系中有330个受累兄弟姐妹对)Nature Genetics 1996; 13:161-166 2型糖尿病2染色体12q在芬兰家系中，连锁分析法，此家系中有三或以上成员受累。其中在六个家系中，葡萄糖刺激后的胰岛素分泌能力下降Nature Genetics 1996; 14:90-6,18,2型糖尿病易感基因位点,染色体人群方法1q美国犹他州白人ASP2q(+15)墨西哥美洲人 ASP10q墨西哥美洲人QTL (发病时年龄)11q匹玛印地安人 ASP12q芬兰白人 QTL (胰岛素水平较低)20q芬兰白人 ASP,19,糖尿病的基因,未知的2型糖尿病基因 (70%),未知的1型糖尿病基因 (15%),未知的 LADA基因 (10%),MODY (4%),胰岛素受体基因 (1%),MIDD (1%),Wolfram (1%),20,候选基因的突变或表达异常,胰岛素抵抗葡萄糖转运蛋白，GLUT-2及GLUT-4的数量减少或活性降低导致肝胰岛素抵抗，及周围组织的胰岛素抵抗胰岛素受体：编码胰岛素受体亚基和亚基的基因都位于染色体的19p，现已鉴定了近40种突变，造成不同部位的受体或受体后胰岛素抵抗,21,2型糖尿病的致病基因分类,宫内生长迟缓,2型糖尿病,2型糖尿病的单基因亚组,2型糖尿病的寡/多基因亚组,22,2型糖尿病基因研究所面临的问题,由于以下因素导致的疾病异质性1) 基因 (等位基因及非等位基因)2) 基因与环境因素的交互作用复杂的病理生理较晚的发病引起患者较早的死亡诊断较为困难,23,发现糖尿病易感性基因的展望,根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和/或安全性开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用基因治疗,24,环境因素,肥胖热量摄入过多体力活动不足吸烟衰老,25,2型糖尿病发病机理（1）胰岛素(效应)抵抗,机体对一定量（一定浓度）胰岛素的生物学效应减低，主要指机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低，包括胰岛素的敏感性、反应性,26,组织器官水平的IR,骨骼肌脂肪肝脏血管内皮,糖利用脂肪/生酮糖异生糖分解NO，CT,27,受体前抵抗 Ins-Ab Ins分子结构异常 Ins降解加速 Ins拮抗激素,亚细胞及分子水平的IR,28,胰岛素受体后抵抗,细胞内信号复合体组装,细胞内组件的效能,生物作用,29,代谢综合征,又名X综合征，胰岛素抵抗综合征 胰岛素抵抗是其基础障碍包括一组导致动脉粥样硬化的症候群基因背景的异质性表型表达不一致1999年WHO的工作定义建议 IGT 或 DM 和 IR并伴有2种以上下列成分：高血压、高甘油三酯血症或（和）HDL-C降低、微量白蛋白尿,30,代谢综合征,高胰岛素血症糖耐量异常和型糖尿病高血压甘油三酯升高高密度脂蛋白降低,向心性肥胖小而密LDL餐后脂血症内皮功能障碍纤溶系统异常 (PAI-1,纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征,“经典的”描述 “扩充后”的描述,31,胰岛素抵抗:遗传性的与获得性的影响,32,胰岛素敏感性评估,实践中判定胰岛素抵抗较困难机体葡萄糖代谢的影响因素 靶组织对胰岛素反应的敏感程度（IR） 胰岛素产生的量（细胞功能）测定葡萄糖代谢能力的方法须彻底排除胰岛素缺乏的影响，才能较真实、准确地评估胰岛素敏感性,33,胰岛素敏感性评估,高胰岛素正葡萄糖钳夹技术（金标准）微小模型（Minimal Model）计算公式空腹胰岛素水平空腹血糖/空腹胰岛素比值 OGTT血糖曲线下面积 / 胰岛素曲线下面积比值稳态模型（Homa Model）的胰岛素抵抗指数空腹血糖、胰岛素乘积的倒数胰岛素耐量试验,34,1）对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足，分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常，由部分代偿转为失 代偿状态,2型糖尿病发病机理（2）细胞缺陷,35,2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷,36,急性胰岛素应答（AIR）,25克静脉葡萄糖耐量试验经年龄，性别，肥胖校准,胰岛素,时间（分）,37,口服葡萄糖耐量试验,葡萄糖,胰岛素,葡萄糖,胰岛素,时间（分）,时间（分）,38,胰岛素第一时相快速释放的临床意义（细胞膜上的胰岛素等待释放）,维持正常血糖平衡所必需正常肝脏胰岛素化的必需步骤降低肝糖输出，抑制脂肪分解一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖和胰岛素升高,39,T2DM的餐时胰岛素分泌不足,FPG 18 mmol/l,正常人,0.40,1.00,0.80,0.60,胰岛素平均浓度 (nmol/l),0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,时间 (分钟),Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,2型糖尿病人,40,早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖,pmol/l,Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381,mmol/l,fmol/l,60,0,60,120,180,240,300,糖摄入后时间(分钟）,60,30,45,血浆胰高糖素,0,120,240,360,60,0,60,120,180,240,300,血浆胰岛素,60,0,60,120,180,240,300,糖摄入后时间（分钟）,5,10,15,20,血浆血糖,mol/kg/min,60,0,60,120,180,240,300,8,内源性葡萄糖生成,4,12,41,2）细胞数量减少尸检发现肥胖和非肥胖T2DM患者的细胞凋亡分别增加了3倍和10倍，而胰岛新生和细胞复制没有增加肥胖的IFG和T2DM患者细胞数量较血糖正常的肥胖人群分别减少了40和63非肥胖的T2DM患者细胞数量较非肥胖的正常人减少41,2型糖尿病发病机理（2）b细胞缺陷,42,-细胞功能障碍的多种原因,高血糖(葡萄糖毒性),蛋白质糖基化,-细胞,胰岛素抵抗,脂毒性,GLK 和其他 MODY突变,细胞凋亡 药物?,LADA,胰岛淀粉样变,Moneva M and Dagogo-Jack S Current Drug Targets. 2002;3:203-221.,43,脂解作用增加,肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加,高血糖,胰岛素抵抗,细胞功能异常,游离脂肪酸升高,葡萄糖毒性,脂毒性,胰岛素抵抗与细胞功能异常相关联,44,2型糖尿病的病理生理（1）脂毒性学说,45,脂毒性发生机制,脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化减少 脂肪酸的酯化过程中产生了毒性细胞内信号血糖和脂肪酸的同时升高导致细胞内丙二酰辅酶A的前体柠檬酸堆积,抑制肉毒碱酯酰转移酶1活性,引起细胞内长链脂肪酸酰基辅酶A堆积，并通过ATP敏感的钾通道、蛋白激酶C、解偶联蛋白2等引起慢性毒性反应,46,遗传,高脂饮食,体力活动,功能正常的脂肪细胞缺乏脂肪组织胰岛素抵抗,FFA,脂肪肝肝糖异生、糖输出,糖尿病,骨骼肌TG葡萄糖利用,胰腺TG沉积细胞凋亡,胰岛素分泌缺陷,胰岛素抵抗,异位脂肪沉积,47,脂肪组织的胰岛素抵抗通过促进FFA释放导致肝脏和肌肉IR,高血糖,葡萄糖输出增加,体积较大的胰岛素抵抗性脂肪细胞可减弱对脂肪分解的抑制作用,血浆FFA升高,葡萄糖摄取减少,48,游离脂肪酸对细胞的影响,影响糖脂代谢关键酶活性或相应基因表达水平FFA影响胰岛素原基因表达细胞氧化磷酸化解偶联，抑制胰岛素分泌胰腺内TG细胞凋亡,49,在有型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血浆游离脂肪酸升高天即出现胰岛素分泌受损,血浆胰岛素 (uU/ml),50,FFA促进-细胞凋亡,Trends Endocrinol Metab. 1998;7:276-282,51,2型糖尿病的病理生理（2）高糖毒性学说,长期高血糖可导致细胞功能的不可逆损害称为高糖毒性高糖刺激使细胞线粒体产生过量反应性氧化产物（ROS)ROS抑制了细胞内GAPDH，促使糖代谢转向过度利用葡萄糖，激活多元醇途径、AGE、PKC途径和己糖胺途径等4大代谢途径，造成细胞功能异常,52,DM,95,95-109,110-125,FPG (mg/dL),血糖代谢障碍不同阶段的胰岛素抵抗,Dagogo-Jack S et al. Diabetes. 2003;52(suppl 1):A285.,0,.02,.04,.06,.08,.1,.12,.14,ISI (mol/kg/min)/pM,53,高糖毒性导致胰岛素抵抗的机制,骨骼肌Akt/PKB活性减低，使胰岛素刺激的糖原合成受 损脂肪细胞PKC激活，胰岛素受体和IRS磷酸化发生障碍,Ann N Y Acad Sci. 2002 Jun;967:43-51,骨骼肌和脂肪组织己糖胺