功能性胃肠病治疗新理念PPT课件

功能性胃肠病诊治新理念The new insights into the managements of FGIDs,讲者 简介,目前任职: 上海交通大学医学院附属仁济医院消化科 行政副主任 上海市消化疾病研究所 所长助理 擅长领域: 功能性胃肠病以及胃肠道癌前状态的基础和临床学术组织： 中华医学会消化学分会胃肠动力学组委员 中华医学会消化学分会胃肠激素组委员 西部精神医学会消化身心疾病专业学会副主委 国家自然科学基金同行评议专家 上海市医学会消化学分会胃肠动力学组秘书专业杂志审稿人或编委： Journal of Gastroenterology and Hepatology, Journal of Digestive Diseases. 中华消化杂志；胃肠病学；中华老年多脏器疾病；等。,陈胜良 M.D. Ph.D.美国密西根大学 博士后训练教授 主任医师博士研究生导师,主要内容,GERD诊治难点和对策 FD治疗药物的疗效分析 IBS机制思考和神经递质调控药的作用 内脏敏感的神经胃肠病学机制 黛力新的组方特点和应用体会,胃食管反流病的诊治难点和对策,胃食管反流病临床类型和处置目标,nonerosive reflux disease (NERD),难治性GERD的常见临床表现,NERD+食管外表现Barrett食管PPI抵抗或依赖,GER食管外表现与普通GERD机制可能有不同,食管外表现：咽喉反流Laryngopharyngeal reflux (LPR),Otolaryngol Head Neck Surg 127(1):3235Laryngoscope 101(suppl 52):178,咽喉反流 Laryngopharyngeal reflux (LPR)：胃内容物反流至咽喉，引起局部黏膜损伤或咽喉（包括呼吸道）症状。反流性喉炎reflux laryngitis,喉返流 laryngeal reflux, 胃喉返流 Gastropharyngeal reflux, 喉食管反流 pharyngoesophageal reflux, 上食管反流 supraesophageal reflux, 食管外反流 extraesophageal reflux, 非典型反流 atypical reflux.更多的文献称：食管外反流 extraesophageal reflux, 1991年起耳鼻喉科医生称为LPR ， 并被American Academy of Otolaryngology: Head and Neck surgery接受,2012 oeso COMO,LPR临床表现,咽喉反流（LPR）的表现： 癔球感 globus sensation, 声音疲劳 vocal fatique, 嘶哑 hoarseness, 习惯性清喉 chronic throat clearing, 吞咽困难 dysphagia, 慢性咳嗽 chronic cough 通常食管症状较轻或缺失,Otolaryngol Head Neck Surg 127(1):3235Laryngoscope 101(suppl 52):178J Voice 2:7879,LPR的发病情况,LPR在社区人群发病率高于想象 LPR人群中较多伴有GERD、抑郁 和 IBSLPR是4060% 的发声异常的病因，占耳鼻喉专科就诊者的高至10%，全科机构的1%,Eur Arch Otorhinolaryngol (2012) 269:22192225,Otolaryngol Head Neck Surg 127(1):3235Laryngoscope 101(suppl 52):178,LPR：易患因素,Eur Arch Otorhinolaryngol (2012) 269:22192225,年龄： 中年易患BMI： LPR 与体重指数有关，但并不成绝对正相关精神状态： 多伴有抑郁和焦虑合并症： GERD（34%）、 抑郁和焦虑（？%）、 IBS（？%便秘多于腹泻）,发病机制：LPR vs. GERD,LPR与GERD机制不同： LPR引起咽喉粘膜或功能异常；咽部粘膜感觉反应敏感 GERD引起食管黏膜或功能异常；LPR： 反流多发生在直立体位， 食管动力异常程度较轻 较少的阳性酸暴露， 多数患者GER正常范围LPR： UES功能异常 咽喉粘膜受损易感性强,Otolaryngol Head Neck Surg 127(1):3235Laryngoscope 101(suppl 52):178J Voice 2:7879,LPR对PPI治疗缺乏反应：影响因素,缺乏器质性改变的证据（膈肌裂孔疝、反流性食管炎）PPI抵抗食管体部运动不协调（吞咽不成功） PPI抵抗动力紊乱症状PPI抵抗，症状愈严重PPI抵抗合并精神心理障碍表现PPI抵抗PPI抵抗与UES以及LES功能状态缺乏关联,Scandinavian Journal of Gastroenterology. 2012; 47: 893899,Barrett食管诊治随访要素再认识,GERD流行病学（Barrett食管诊断在我国有扩大化趋势）,Digestion. 2009;80(2):119-28.,Barrett食管,Intern Emerg Med (2011) 6:299306,流行病学：占内镜检查的GERD患者之1015%；没有症状内镜检查5.6%；占人群中1.6%（瑞典）；危险因素：年龄、男性、白人、反流症状和肥胖低发因素：红酒、幽门螺杆菌和黑人Barrett食管发生食管腺癌之前均需经过轻度-重度不典型增生；稳定的Barrett食管：无症状、炎细胞浸润轻、无肠化生（或轻度小肠化生）不稳定Barrett食管：有症状、炎症明显、不完全性肠化、不典型增生（需随访和治疗）,Cancer Prev Res (Phila). 2012 Jul 11.,难治性GERD的成因和诊断,GERD的内脏敏感的Neuro-Gastrol基础,Am J Gastroenterol 2012;107:815,GERD的内脏高敏感现象的精神因素,心理和精神因素对GERD症状的贡献：放大酸敏感的症状放大动力紊乱诱发的高敏感症状复杂或伴有情感和行为障碍表现,1）感觉反应放大2）精神和情感表现,Am J Gastroenterol 2012;107:815,GERD诊断策略及其临床意义,Rev Assoc Med Bras 2011; 57(5):489-497,Clin Gastroenterol Hepatol. 2012 Jul 16.,PPI实验：GERD：69%No-GERD：51%,Am J Gastroenterol. 2012 Jul 10.,Digestion. 2009;80(2):119-28.,LPR: 特异性检查,多点pH（Dx-pH）和/或联合阻抗检测（pH5-6）,PPI长期使用安全性,可能的不良反应：高胃泌素血症相关的胃肠粘膜改变PPI相关的胃粘膜萎缩，特别是合并Hp感染胃酸减少引起的胃肠粘膜屏障作用减弱，增加肠道感染的可能（梭状杆菌腹泻、结肠炎），社区获得性肺炎；肠道吸收异常（钙骨密度减低、铁、VitB12等）药物代谢的相互影响（氯吡格雷、其他药物）PPI对孕妇和胎儿的安全性,J Clin Gastroenterol. 2012 Feb;46(2):93-114.,Bes. Pra. 24:193-201,规避长期使用PPI的风险： 减少使用PPI的剂量和频率 联合用药： 促动力药、神经递质调控药、其他,N Engl J Med. 2010 Nov 25;363(22):2114-23.,Gastroenterology. 2011 Jul;141(1):389-91.,Therap Adv Gastroenterol. 2012 Jul;5(4):219-32.,怀孕期间接受PPI治疗的孕妇百分比,Gastroenterology. 2011 Jul;141(1):389-91.,N Engl J Med. 2010 Nov 25;363(22):2114-23.,N=840968,新生儿缺陷与怀孕期间PPI使用,N Engl J Med. 2010 Nov 25;363(22):2114-23.,Gastroenterology. 2011 Jul;141(1):389-91.,怀孕以前4周服用PPI,研究纳入5000位孕妇只有兰索拉唑，可能与出生缺陷或早孕期不良感受有关OR值为1.39。,Maedica (Buchar). 2010 Dec;5(4):304.,PPIs抵抗GERD药物使用现状,Double PPI联合药物 （促动力药）心理和精神治疗（NERD）,PPI+促动力药的疗效特点,促动力药（Prokinetics),效果：对70%的GERD有治疗反应（短暂有效4-8小时，4周后又耐药现象）顾虑：副作用顾虑：震颤、疲劳和心脏副反应,Altern Med Rev 2011;16(2):116-133,促动力药应用目的和作用：改善胃排空（莫沙必利、多潘立酮）增加LES压力（D2受体拮抗剂？）减少tLESR（GABA受体作用药？）改善食管清除能力（莫沙必利）Mosapride对PPI疗效有促进作用,莫沙必利作用的人口学特征,Aliment Pharmacol Ther. 2011 Feb;33(3):323-32.,症状越严重越需要使用莫沙必利,J Gastroenterol Hepatol.2008 May;23(5):746-51,Br J Clin Pharmacol. 2010 Aug;70(2):171-9.,症状较重者对莫沙必利治疗反应明显莫沙必利联合应用PPI优于两者单用,Br J Clin Pharmacol. 2010 Aug;70(2):171-9.,Mosapride+lansoprazole,莫沙必利联合使用PPIs治疗GERD的安全性,Aliment Pharmacol Ther. 2011 Feb;33(3):323-32.,Baclofen治疗GERD的作用,Aliment Pharmacol Ther 2012; 35: 1036-1044,PPI+抗焦虑抑郁药的疗效特点,TCA和SSRI抗抑郁药物可能引发GERD,抗副交感神经作用药可能会减低LES的功能TCA和SSRI使用初期可能出现或加重GERD表现解决方法： 联合抗分泌、肠道解痉等药物； 联合使用其他神经递质调节药物； 选用 小剂量 复合制剂 也许是有效的策略,Consult Pharm. 2011 Apr;26(4):274-8.,黛力新对中国患者NERD症状的治疗作用,冯晨晨 等 待发表,黛力新用于GERD治疗的体会,改善部分GERD伴随的心理和精神障碍表现，改善恐癌心理对改善对PPI的治疗反应，减少用量，有助于实现停药改善不典型GERD表现（咽部不适、胸骨后闷胀、恶心呕吐等）,体会,阿米替林治疗LPR慢性咳嗽的疗效,Laryngoscope. 2006 Dec;116(12):2108-12.,舒必利治疗GERD的前瞻性研究,Protocols：GERD: 25M,26-58 yrs, EE(LA-A和B）24-hour oesophageal pH-metry： prior to sulpiride administration after the first two doses of 50 mg after 6 weeks （2 x 50 mg）,RESULTS: Symtoms：prior to administration： 18.8 +/- 10.7; after the first two doses： 13.6 +/- 9.9 (p = 0.020)after 6 weeks： 16.3 +/- 10.1 (p = 0.034).De Meester scores：74.0 +/- 52.353.4 +/- 41.9 (p = 0.002) 6.6 +/- 38.7 (p = 0.014),Pol Merkur Lekarski. 2009 May;26(155):382-4.,神经递质调节药物用于GERD治疗小结,作用机制减少精神应激致病因素促动力，抗返流减低内脏感觉反应的敏感程度疗效特点TCA或SSRI单用初期加重GERD表现选择小剂量符合制剂，或联合使用其他药物或是较好的选择,可选择的药物及其作用特点：舒必利黛力新SSRITCASNRI、NASSA、受体作用药,适应症：1）伴有精神和心理障碍2）常规消化病生环节药物疗效不理想,GERD其他治疗,抗反流手术：胃底折叠术,手术治疗laparoscopic fundoplication：erosive GERD, Barretts esophagus （心脏传导障碍、绝经后妇女骨质疏松、与GERD相关的严重呼吸道和口鼻疾病）10-65%的手术治疗者仍需服药；PPI与手术一样能够控制食管内pH值laparoscopic fundoplication：是有效、和安全的（需要更多的RCT指导慎重选择适应症）部分和全部折叠手术方式的疗效：消化不良：部分优于全部打嗝和嗳气：部分优于全部酸反流：相当烧心：全部优于部分食管炎：相当吞咽困难：部分优于全部酸反流复发：部分优于全部,Surg Endosc (2011) 25:28592864,Altern Med Rev 2011;16(2):116-133,Arq Gastroenterol 2011 v.48（4）out./dez.,J Med Life. 2012 Jun 12;5(2):179-84.,GERD手术治疗疗效评估,Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2011 Sep.,GERD药物治疗、手术治疗和内镜治疗的疗效相当（3年内）,其他治疗,Altern Med Rev 2011;16(2):116-133,Surg Endosc (2011) 25:28592864,营养素补充治疗：草药：金银花、绿薄荷、洋甘菊、,针灸治疗GERD,Altern Med Rev 2011;16(2):116-133,体表电刺激,Zhongguo Zhen Jiu. 2012 Jun;32(6):491-8.,电刺激足三里(ST 36), 中脘(CV 12), 内关 (PC 6), 天冲(LR 3) 公孙(SP 4),每天一次，6周。酸反流、临床表现和生活质量均有提高。中国河南,Zhen Ci Yan Jiu. 2011 Dec;36(6):423-7.,电刺激足三里(ST 36), 显著减少TLesr。中国北京,J Heart Lung Transplant. 2005 Sep;24(9):1444.,体表电刺激对肺移植后的胃轻瘫以及反流有效。美国斯坦弗,功能性消化不良（慢性胃炎）：处置规范、药物治疗疗效,胃粘膜病理特征与症状的关系,明显的粘膜炎症可能与症状 有相关性粘膜修复状态与症状没有直接相关性粘膜病理状态与症状类型有共同GI病理生理学基础,FD亚太共识推荐的处置流程,J Neurogastroenterol Motil. 2012 Apr;18(2):150-68.,美国家庭医生FD诊治规范。,发病率成人的40%；餐后饱胀、早饱、上腹痛或烧灼感；可合并GERD和IBS，以及抑郁、焦虑；注意报警症状内镜检查（55岁并有报警症状）推荐Hp T&T，但收益率1/15；T&T的卫生经济学不优于抑酸、促动力尽管不能确定心理和精神因素的致病作用，但是在有适应症的患者中应用是合适的。,Am Fam Physician.2011 Mar 1;83(5):547-52.,根除Hp对FD症状改善的疗效：亚太地区,Helicobacter 2007; 12:541-6,J Neurogastroenterol Motil. 2012 Apr;18(2):150-68.,Turk J Gastroenterol. 2012 Jun;23(3):212-9.,食物因素相关GI症状的针对性干预,可能有效的干预措施：限制食物成分，减少进食量改善小肠消化吸收（适当的消化酶）益生菌（合适的种类）针对食物成分或脑肠肽的药物针对神经胃肠病学缓解或神经递质的治疗（中枢作用和外周作用）,敏感食物的确认：症状类型患者经验食物过敏原确认专业医生经验推荐,酸相关症状：咖啡、辣椒、香料和高脂肪食物动力或消化效率相关：豆制品、粗粮。,J Neurogastroenterol Motil. 2012 Apr;18(2):150-68.,Dig Dis Sci. 2012 Jun 30.,FD症状类型和治疗提示,胃酸相关 空腹症状，餐后缓解 痛、嘈杂、烧灼感、餐后即刻的腹痛排便动力相关 早饱 餐后不适精神因素或内脏敏感 心理和精神表现、消化药物治疗不理想 精神应激病史、睡眠障碍、兴趣改变、症状多乱,J Gastroenterol. 2012 Jul 6.,PPI治疗FD的疗效：东方vs.西方,Helicobacter 2007; 12:541-6,J Neurogastroenterol Motil. 2012 Apr;18(2):150-68.,Therap Adv Gastroenterol. 2012 Jul;5(4):219-32.,促动力药治疗FD的疗效：东方vs.西方,Additional data from Hiyama T et al. J Gastro Hepatol 2007; 22:304-10,促动力药的反应率为42 （根除Hp：38；PPI：34）,胃窦十二指肠协调运动的生理意义,胆汁和胰液流量,FD是胃窦和十二指肠运动紊乱，食物传输的承纳关系紊乱。,5-HT4受体作用最能改善口-结肠转运效率,张丽妍 等。胃肠病学 2012 胃肠动力专刊,World J Gastroenterol 2005;11(3):372-376,补充胰酶促进CF协调运动能力恢复,益生菌改善胃排空,益生菌改善Hp+消化不良和慢性胃炎的胃排空,Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008 Oct;295(4):G664-70.,根除+安慰剂vs.益生菌 2周,根除+安慰剂vs.+益生菌,胃排空残存量与胃黏膜CD3细胞的相关性,FD治疗中神经递质调节药物的应用,适应症伴有心理和精神表现，或者判断存在心理和精神应激的病因 （识别心理和精神因素的常用方法：精神应激病史、睡眠、兴趣和症状特点）常规GI药物疗效不理想作用机制：试图消除精神和心理因素神经递质的胃肠道作用（运动、感觉和分泌）常用药物黛力新、TCA、SSRI、SNRI、NASA、受体作用药作用特点个体化治疗反应，较难掌握；推荐使用起效迅速、不良反应少见的制剂联合用药,Aliment Pharmacol Ther. 2012 Jul;36(1):3-15.,J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011 Sep;53(3):260-4.,Contemp Clin Trials. 2012 May;33(3):523-33,黛力新治疗中国患者FD症状的疗效分析,田徐露 等 中华消化杂志 ,黛力新能够解决FD的什么问题,改善FD患者伴随的情感和精神障碍表现，改善恐癌心理对餐后饱胀、早饱、上腹痛和烧灼感均有一定改善作用对恶心呕吐症状有改善作用对非特异性伴随症状（排气、排便习惯改变、不明原因轻度间接胆红素升高等）有一定缓解作用,体会,FD疗效研究的安慰剂对照RCTs总结,Step 1专科级,Step 2专家级,联合使用针对心理精神因素和内脏高敏感因素，选用合适的神经递质调节药,分析症状的病理生理环节，个体化选择改善动力紊乱策略，消化酶、益生菌、抗生素,根除Hp、生活方式和膳食的改变；抑酸药、促动力药和粘膜保护剂,FD处置策略和治疗水平阶梯,Step 3高级专家级,Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 315,FD经验治疗的策略和疗效概况,Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 315,难治性FD的经验处理,消化生理环节药物：抑酸促动力粘膜保护改善消化效率（消化酶）改善肠道环境（益生菌）其他治疗（植物药、针灸、电刺激等）,内脏敏感的神经调控药物：舒必利黛力新SSRITCASNRI、NASSA、受体作用药,适应症：1）伴有精神和心理障碍2）常规消化病生环节药物疗效不理想,Clin Gastroenterol Hepatol. 2012 Jul 16,World J Gastroenterol. 2012 Jul 7;18(25):3282-7.,Am J Chin Med. 2012 2012;40(3):443-454.,肠易激综合征,IBS结肠敏感因素和表现形式,炎症细菌环境理化环境（气体、酸碱度）营养成分残留胃结肠反射心理和精神因素,Statement 30：IBS治疗目标：缓解和维持缓解症状、改善生活质量（营养状况）Satement 31：建立良好的医患关系，关注精神因素和不良应激的影响Statement 32：处置措施需个体化；以缓解所有症状为目标；考虑症状的严重程度；考虑心理应激的影响；Statement 33：了解食物习惯，科学调整食物结构和习惯可能有利于症状改善；Statement 34：首选治疗措施，包括个体化组合调整的：解痉、通便、促动力、止泻和微生态制剂,最新IBS亚太共识处理和饮食（30-37条）,J Gastroenterol Hepatol. 2010 Jul; 25(7):1189-205.,最新IBS亚太共识处理和饮食（30-37条）,Satement 35：小剂量的三环类抗抑郁药和5-HT再摄取酶抑制剂对生理环节治疗无效的IBS患者中推荐使用，即使其缺乏精神障碍表现Statement 36：合并心理和精神的IBS，需告知心理和精神应激能够加重IBS症状；强烈推荐处理所合并的精神障碍表现Statement 37：难治性IBS可以推荐到专业的精神和心理治疗机构。,J Gastroenterol Hepatol. 2010 Jul; 25(7):1189-205.,Gut 2009 58: 367-378,SSRI类药物治疗IBS的表现：副作用轻，情感障碍的疗效突出,综合疗效尚不确定（可能与IBS肠道5HT作用紊乱的个体特征有关）尚需大样本观察失眠、腹部搅动不适、腹泻,催眠治疗难治性IBS,Scand J Gastroenterol. 2012 Apr;47(4):414-20.,客观评定,主观评定,精神心理因素针对性治疗能够改善难治性IBS的疗效,Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2010 May 30;34(4):715-6.,病例报道：喹硫平（Quetiapine.）治疗难治性IBS有效。西班牙巴塞罗那,Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2003 Feb;25(1):74-8.,氟西丁fluoxetine 10 mg/d, 帕罗西丁 10 mg/d 或 多虑平doxepin 45 mg/d) 9-12 周治疗46 例难治性IBS患者疗效突出。中国北京,Curr Treat Options Gastroenterol. 2003 Aug;6(4):311-317.,对于难治性IBS，需分析评判其精神、心理和行为因素，并给与治疗。 美国斯科茨代尔,难治性IBS的经验性处理,传统消化生理环节药物：动力调节肠道环境（益生菌）粘膜保护、抑酸等,内脏敏感的神经调控药物：黛力新TCASSRI（情绪表现+胃肠道运动）SNRI、NASSA、受体作用药,适应症：1）伴有精神和心理障碍2）常规消化病生环节药物疗效不理想,J Clin Gastroenterol. 2012 Jul 17.,黛力新治疗中国患者IBS症状的疗效分析,季洁如 等 待发表,黛力新能够解决IBS的什么问题,改善IBS患者伴随的情感和精神障碍表现对腹痛有一定改善作用对腹泻症状有改善作用应用于IBS-C时应注意联合应用治疗便秘的药物或措施特点是起效快，不良反应罕见，依从性和耐受性良好,体会,神经递质调节药改善FGIDs症状的可能机制改善内脏感觉反应的神经调控？,FGIDs内脏敏感的神经调控,中枢特定脑区易化外周神经调控通路1）脊髓下行疼痛反应通路易化2）迷走传入神经抑制内脏痛反应机制减弱,脑肠轴的内涵：中枢神经+自主神经系统脑肠肽、神经递质肠微生态为基础的体液调节因子,抑郁症的神经解剖学与FGIDs内脏高敏感中枢机制,中隔核,穹隆,扣带回,海马,杏仁核,乳头体,IBS的FMRI研究内脏高敏感中枢结构定位： 扣带回前皮质（ACC）、岛叶、杏仁核、海马；,抑郁症的神经解剖学,胃粘膜处5-HT改善胃肠动力、减轻内脏,Neurogastroenterol Motil. 2009; 21(11): 1222-e113.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2006; 290(6): G1350-8.Neurogastroenterol Motil.2011;23(1):62-9,e6,十二直肠内灌注5-HT,我们的系列研究工作,中枢的机制外周的机制（迷走传入通路的5-HT3r途径）,近几年发表的相关论文：Neurogastroenterol Motil. 2009; 21(11): 1222-e113.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008; 294(6): G1441-9.Gastroenterology. 2008; 134(2): 535-43. Gastroenterology. 2009; 136(5): 1732-40.e3. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2006; 290(6): G1350-8.Neurogastroenterol Motil.2011;23(1):62-9,e6 国家自然科学基金课题：2011.01-2012.12： 迷走传入神经5-HT3R /ECB/CB12012.01-2015.12：迷走传入神经E2/IMMC/5-HT3R. 2013.01-2017.12：CCK经迷走传入神经调控杏仁核谷氨酸NMDA,迷走传入神经 5-HT3R通路,脑肠轴涉及的主要神经递质,精神类药物调控的神经递质是胃肠道功能调控所依赖的,对FGIDs内脏敏感机制的认识总结,中枢机制：FGIDs内脏敏感与抑郁和焦虑功能异常的脑区存在重叠现象。外周机制：迷走传入5-HT3r通路是FGIDs内脏敏感的重要外周机制。5-HT及其受