甲亢诊断治疗进展ppt课件

Graves病的现代治疗,1,Graves病的现代治疗诊治进展甲亢的特殊类型与合并症,2,甲状腺功能亢进症（甲亢）： 是由于甲状腺激素产生过多引起的，以氧化过程加速，代谢率增高，神经兴奋性增强为特点的一种临床症群也称甲状腺毒症（Thyrotoxicosis）“甲亢”只是一个功能诊断，为了正确地治疗必需了解其病因,3,病 因 分 类,甲状腺功能亢进症：弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病、Basedow病）多结节性毒性甲状腺肿甲状腺自主性高功能腺瘤（Plummer disease）桥本甲状腺毒症（Hashitoxicosis）新生儿甲状腺功能亢进症HCG相关性甲状腺功能亢进症（妊娠、绒毛膜癌、葡萄胎等）碘致甲状腺功能亢进症（IIH）滤泡状甲状腺癌垂体TSH瘤或增生致甲状腺功能亢进症,4,非甲状腺功能亢进（症状性、暂时性）：亚急性甲状腺炎（亚急性肉芽肿性甲状腺炎）亚急性淋巴细胞性甲状腺炎（无痛性甲状腺炎）慢性淋巴细胞性甲状腺炎（桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎）产后甲状腺炎（PPT）外（医）源性甲状腺激素过多放射损伤异位甲状腺激素产生（卵巢甲状腺肿、异位内分泌肿瘤等）,5,流行病学,Graves病约占甲亢中80%-85%人群中患病率约1%（发病率病程）发病率15/10万(年4500)50/10万女:男为4-6:1高发年龄为20-50岁随着全国食盐碘化，甲状腺疾病发病率显著增加，这是由于碘过量对于具有甲状腺自身免疫遗传背景、碘缺乏和潜在自身免疫甲状腺炎的人群是不安全的；现正实行有区别的补碘政策，颁布新的食盐加碘标准,6,GD的发病机制,遗传因素 GD的易感基因主要包括人类白细胞抗原（如HLA-B8、DR3等）、CTLA-4基因和其他一些与GD特征性相关的基因（如GD-1, -2） 环境因素（危险因素） 细菌感染（肠耶森杆菌）、精神刺激、雌激素、妊娠与分娩、某些X染色体基因等,7,GD的发病机制,GD的发生与自身免疫有关,8,9,本病的特征之一，是患者血清中存在针对甲状腺细胞促甲状腺激素（TSH）受体的特异性抗体，即TSH受体抗体（TRAb）（1）TSH刺激性Ab(TSAb) ，（2）TSH阻断性Ab(TBAb)，（3）甲状腺生长免疫球蛋白（TGI）。TRAb与TSH受体结合后，产生类似TSH的生物效应，即使甲状腺组织增生，合成和分泌过多的甲状腺激素。是Graves病的直接致病原因。，,10,体液免疫 GD患者,TSH受体抗体（TSH reseptor antibody, TRAb） 类TSH作用，能与受体结合（膜受体作用机制七穿膜肽段），启动腺苷酸环化酶 CAMP、磷脂酰肌醇Ca2+信号传导途径，产生生物学效应：甲状腺细胞增生 甲状腺激素合成和分泌增加,11,TRAb 分三类：TSAbTSH受体刺激性抗体（类TSH生物学效应）TSBAbTSH受体刺激阻断性抗体（抑制甲状腺增生和激素的合成、分泌）TGI 甲状腺生长免疫球蛋白（只刺激甲状腺增生，不增加激素的合成、分泌）甲状腺功能亢进或减退取决于TSAb与TSBAb双方，谁占优势,12,破坏性甲状腺自身抗体：甲状腺球蛋白抗体（TgAb、TG）、甲状腺微粒体抗体（TgMb、TM） (或称甲状腺过氧化物酶抗体，TPOAb)均为组织破坏性抗体，在桥本氏甲状腺炎（慢性淋巴性甲状腺炎）高滴度，易进展为甲减,13,病 理,甲状腺组织甲状腺滤泡上皮细胞增生滤泡上皮高拄状或立方状滤胞间淋巴细胞浸润,14,15,检测甲功确定有无甲状腺毒症,GD的诊断程序,有高代谢症状、甲状腺肿等临床表现者，常规进行TSH、FT4 和FT3检查如果血中TSH水平降低或者测不到，伴有FT4和/或FT3升高，可诊断为甲状腺毒症当发现FT4升高反而TSH正常或升高时，应注意垂体TSH腺瘤或甲状腺激素不敏感综合症的可能,16,甲状腺毒症的诊断确立后，应结合甲状腺自身抗体、甲状腺摄131I率、甲状腺超声、甲状腺核素扫描等检查具体分析其是否由自身免疫性甲亢引起，及甲亢的其他原因,甲状腺毒症诊断确立后,GD的诊断程序,17,高代谢临床表现，甲功增高（THTSH)甲状腺呈弥漫性肿大或者无肿大 TRAb阳性 甲状腺抗体TPOAB、TgAb阳性亦有提示作用 浸润性突眼 胫前粘液性水肿 具备前两项者诊断即可成立，其他4项进一步支持诊断确立,GD的诊断程序,GD的诊断标准,18,甲亢典型的临床表现,临床表现： 三联征 甲状腺毒症“高代谢征”， 弥漫性甲状腺肿， 眼征和（或）胫前黏液性水肿,19,20,甲亢的眼征,甲亢的甲状腺肿大,21,22,浸润性（恶性、水肿性）,球后、眶内、周、眼肌、结膜充血、水肿、肥厚、增生 突眼度：18mm-30mm 眼睑不闭合 眼球固定 全眼球炎 角膜溃烂 失明,23,24,甲状腺药物治疗放射性碘（RAI）治疗外科手术治疗等,GD的治疗,25,Graves病的治疗比较,优点,甲减,其它缺点,花费,26,甲巯咪唑（MMI，他巴唑、赛治） 丙基硫氧嘧啶 （PTU） 卡比马唑 （CMZ，甲亢平）,ATD治疗是甲亢的基础治疗目前应用的主要药物包括：,抗甲状腺药物（ATD）治疗,27,28,6-丙基, 2-硫脲嘧啶 (PTU),1 甲基, 2 巯基咪唑 (MMI),抗甲状腺药物,硫脲,29,甲状腺内,抗甲状腺药物的作用机制,1,2,抑制TPO催化的酪氨酸残基碘化,对甲状腺内淋巴细胞和免疫系统的作用,30,甲状腺激素的代谢,血浆碘 碘氧化 酪氨酸碘化/缩合 ATP酶他巴唑过氧化物酶 碘化酶 腺泡储存 水解酶 水解释放TBG丙基硫氧嘧啶脱碘酶产生效应 脱碘 运输,31,ATD的作用机制,作用于甲状腺过氧化物酶（TPO）而抑制碘的氧化，干扰碘化酪氨酸的偶联PTU可以通过抑制外周I型脱碘酶的活性而抑制外周T4转化为T3可抑制甲状腺内细胞因子产生，目前认为这是一种器官特异性免疫抑制作用，对全身免疫反应没有影响改变甲状腺球蛋白的构像，使其不易碘化和裂解抑制甲状腺滤泡上皮细胞的功能和生长,32,抗甲状腺药物：作用机制,抑制甲状腺对碘的利用有机化(碘与甲状腺球蛋白的酪氨酸残基相结合)抑制碘化酪氨酸的“偶联”抑制T4向T3的转化（仅PTU有此作用）可能有免疫抑制作用,33,PTU和MMI的比较和选择,34,MMI和PTU的比较,任何一个选择ATD治疗GD的患者均可应用MMI。三种情况下不选择MMI：妊娠早期的甲亢、甲状腺危象、对MMI治疗不敏感。,MMI应用方法：起始建议用较大剂量(每日2030mg) 使甲功恢复正常， TSH 正常，或TRAb(-),可逐渐减至维持量(510 mg) MMI的优点：控制严重甲亢的效果好、每日一次服药、 低剂量和低副作用等方面的优点,35,ATD应用的副作用,肝损伤：ALT和AST升高大于正常值的2倍,Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162,皮疹,总体,肝损伤,白细胞减少,白细胞减少：少于1000/ul,*,*,*,*,*,*,*,36,赛治、他巴唑（甲巯咪唑） 30mg-45mg/天(血中半衰期3-6h) 有提出：每天15mg，一次给药与30mg,分次给药血中浓度相似，疗效相当 维持量5mg/天(剂量过小不能抑制免疫，大于维持量必要时加L-T4）丙基硫氧嘧啶 50-100mg/次(血中半衰期1h)，每天三次，维持量25-50mg/次，每天二次（仅适合妊娠、危象、他巴唑过敏）,37,抗甲状腺药物（ATD）治疗,药物治疗分分三期：症状控制期（1-2月，甲状腺激素血中半衰期约10天）减量期（2-3个月），甲亢治疗“非平衡期”药物治疗2-6个月TSH才逐升高到正常，减量不宜太快维持量期（1.5-2年）儿童、青少年应延长服药,38,Nakamura et al. JCEM 2007,FT4 7 ng/dl,MMI和PTU 治疗Graves病甲亢的比较12周时严重甲亢组游离T3恢复正常的比例%,39,MMI30mg,15mg与PTU300mg疗效比较（病情较重组）,40,不同基础T4和药物剂量组的甲亢患者治疗4周时的有效比例,Page et al. 1996,41,Page et al. 1996,剂量影响？：不同基础T4和药物剂量组的甲亢患者治疗4周时的有效比例,42,*依从 = 服用80%的药物,MMI vs. PTU 依从性* Nicholas et al. So Med J 1995,43,抗甲状腺药物（ATD）治疗,停药指征： 药物治疗1.5年（TSAb转阴需1年） 甲功正常、体征缓解（甲状腺肿明显缩小） TSAb转阴、药物维持剂量小缓解率：40%-70%（甲功正常1年以上）复发：多在停药3个月1年以内长期缓解者发生甲减约20%抗甲状腺药物维持量加倍+LT4 25-50ug/天“抑制替代联合治疗”可提高长期缓解率（有质疑？）心得安、B族维生素、镇静剂辅助治疗,44,甲亢的缓解与复发,Hashizume 等1991年报告：ATD 并用L - T4 治疗可以提高甲亢缓解率,减少复发率 但1996 年2002 年国外发表了9 篇符合循证医学要求的随机对照试验(RCT) 结果,都未能得到同样的结果还有一批RCT 结果证明,用ATD治疗2 年以上或用大剂量ATD ,都未能提高甲亢缓解率国内、外对预测甲亢复发的指标进行过许多研究,至今没有一个或一组指标能够准确预测病人的甲亢会否复发,45,甲亢的缓解与复发,目前认为：甲状腺大小、年龄及TRAb 水平是影响复发的重要因素Vitti 等306 名GD 甲亢MMI 治后63. 4 %复发甲状腺体积40ml 、TRAb30u/ L 者,甲亢缓解率43. 3 % ,与此同样情况但年龄大于40 岁者,缓解率达80 %甲状腺体积 40ml 、TRAb 30u/ L 者,甲亢缓解率仅9 % 总之：甲状腺大者、TRAb高、年龄轻者易复发,46,ATD的不良反应发生率约1-5%，他巴唑和PTU均可引起，低剂量他巴唑（剂量依赖性）几乎不引起不良反应，而PTU在任何剂量都可引起轻微不良反应包括：皮疹、风疹、瘙痒、关节痛、发热、胃肠道反应、白细胞减少等，多数为一过性，有时无需停药。应注意甲亢本身也能造成白细胞减少，所以开始药物治疗前应作血常规检查，以区分白细胞减少是由于甲亢本身引起或是由ATD引起,抗甲状腺药物（ATD）治疗,ATD的不良反应,47,ANCA（抗中性粒细胞胞质抗体）阳性小血管炎： 多见于应用PTU的患者。可累计皮肤或全身，表现为紫癜、风疹、发热、肌肉关节疼痛等症状，肾脏损害常见,抗甲状腺药物（ATD）治疗,ATD的不良反应,48,粒细胞缺乏症：发生率为0.2%-0.5%，是最严重的不良反应，PTU和MMI均能引发，但MMI用量低于10mg/日时很少发生,抗甲状腺药物（ATD）治疗,ATD的严重不良反应,49,碳 酸 锂 治疗白细胞减少症,碳酸锂可迅速控制血清中甲状腺激素水平（可迅速抑制甲状腺激素及碘从甲状腺内释放） 碳酸锂可刺激骨髓，治疗白细胞减少症碳酸锂用于131I治疗前准备，有助于较大甲肿的缩小，提高放射性碘的摄取率用法：200300mg/次,3次/d,共34周近期疗效与丙基硫氧嘧啶相似，短期小剂量应用临床证实无明显副作用,50,ATD的严重不良反应药物性肝损害：发生率低于0.5%，机制不清，多由PTU引起，包括药物性肝炎、肝坏死、肝功能衰竭等，病死率25%-50%,有需肝移植治疗者他巴唑则引起胆汁淤积性黄疸,51,PTU相关性急性肝衰竭,52,PTU相关的急性肝衰竭,对服用PTU后产生痒疹、黄疸、白陶土样便、尿色加深、关节痛、腹痛腹胀、厌食、恶心或乏力的患者应检测肝脏功能,甲亢本身可以导致轻度肝功异常 服用PTU者，30%患者有血清转氨酶一过性升高， 4%可以升高到3倍以上 服用PTU要监测肝功。如果血清转氨酶升高达到 2-3倍，且经1周复查不见好转者，需要停用PTU,53,PTU相关的急性肝衰竭,美国FDA药物不良反应报告系统（AERS）报告： 从1969至2008年，发生PTU相关的肝衰竭47例， 其中33例成人，14例儿童 美国器官共享联合网络（UNOS）报告： 从1990至2007年，23例患者因PTU相关的肝衰竭 接受肝移植，其中成人16例，儿童7例,54,PTU相关的急性肝衰竭,致急性肝衰竭的PTU总剂量为300mg 发生时间在服用PTU后的6450天，平均120天 儿童肝脏衰竭的发生机会大于成人，大约1/1000 肝脏衰竭的预后：FDA-AERS报告22例成人PTU相关的 肝衰竭，9例死亡，5例接受肝移植；12例儿童PTU相关 的肝衰竭，3例死亡，6例接受肝移植,55,1/1/90-12/30/07期间美国因PTU诱发肝衰竭而接受肝脏移植的患者数量 (N = 23),UNOS未发表资料,56,药物的副反应与毒性,57,MMI和PTU 治疗Graves病甲亢的比较 Nakamura et al. JCEM 2007,58,两药比较，哪个药物好?,59,MMI和PTU的比较,60,体外PTU与MMI对TPO活性的抑制,MMI,PTU,61,GD治疗5年后TSHR抗体的变化Laurberg et al. Eur J. Endocrinol 2008,62,抗甲状腺药物（ATD）治疗,总体：他巴唑优于PTU，因其起效快、严重不良反应较少、患者的依从性更好PTU可抑制外周T4转化为T3，且不易透过胎盘，所以有人主张妊娠期及哺乳期甲亢、甲亢危象、严重甲亢症状控制选用PTU治疗，而轻中度甲亢及甲亢维持治疗选用他巴唑目前欧洲和亚洲以应用他巴唑为主，英国主要应用CMZ，而美国以放射碘、PTU为主,63,GD治疗现状美国甲状腺学会调查结果Solomon B et al. 1991,64,放射碘治疗前、后的ATD使用： ATA会员调查Solomon B. et al JCEM 1990,65,RAI治疗后MMI 对早期甲状腺功能的影响（随机对照研究）,79例患者仅接受RAI治疗80例患者在RAI治疗4天后接受MMI 10mg tid治疗患者在年龄、性别、甲状腺大小和RAI剂量方面均匹配,0,1,2,3,4,5,6,7,8,weeks,MMI,No,MMI(8w),Kung et al. 1995,达到T4正常的时间,P0.02,*,66,RAI治疗前、后应用ATD的益处,在老年和有心血管疾病的甲亢患者，RAI治疗前应当进行ATD预治疗准备RAI治疗前、后应用ATD将会使甲状腺功能更快恢复并维持正常前瞻性研究结果显示ATD治疗一旦停止，T4 和T3 水平即刻升高关于与放射性碘治疗相关的甲亢恶化，目前仍没有确切的证据，ATD不能预防病情加重，但可以使恶化程度减轻,67,放射性131I释放出射线而破坏甲状腺组织。射线在组织内的射程只有2mm，不会累及毗邻组织 RAI 是美国医师治疗Graves 病的首选方法(69 %)美国有人观察597例118岁GD患者接受放射碘治疗,最长随访23年未出现严重并发症。认为对儿童和青少年GD病者(服药治疗时长，依从性差)，不失为一种安全、确实有效的治疗方法,RAI治疗的机制：,放射碘（RAI）治疗,68,放射碘（RAI）治疗,应根据甲状腺组织的重量计算131I的使用剂量，一般每克甲状腺组织一次给予131I 3.0MBq (80Ci)对于病情较重者，先用他巴唑控制症状，因为其抑制甲状腺摄取131I的作用在24小时后即会消失，而PTU的作用可持续数(2)周131I治疗前停他巴唑1天，PTU停药2周。,RAI的治疗方法,69,放射碘（RAI）治疗,RAI主要并发症是最终有40-80%患者发生甲减，可为永久性，需终身服用甲状腺激素替代治疗个别患者在接受RAI治疗后第7-10天发生放射性甲状腺炎？，用非甾体类抗炎药和糖皮质激素治疗甲亢危象：个别可诱发，重症要先ATD控制症状突眼加重：原突眼约占13加重，皮质激素治疗,RAI治疗的并发症,70,放射碘（RAI）治疗,以往对131 I 治疗曾顾虑是否致癌、致畸、引起放射性甲状腺炎、诱发危象及抑制骨髓造血等白耀等比较ATD、131 I 和手术治疗甲亢的远期效果,131 I 组治愈率最高,10 年时为89 %我国从1958 年开始用131 I 治疗甲亢已超过20 万例,只报道甲状腺癌2 例、白血病5 例,均小于自然人群甲状腺癌和白血病的发病率131 I 治疗甲亢不影响病人的生育能力,未增加遗传损害；已有报道对148 名女性甲亢病人经131 I 治疗后随访222年,后代发育良好,71,放射碘（RAI）治疗,关于131I引起放射性甲状腺炎： 有确定的剂量和效应关系,阈剂量约为200Gy ,超过此量约有5%的病人发生甲状腺炎,以后每再超过100Gy ,发生甲状腺炎的病人增加5%我国131I治疗甲亢的常用剂量一般不超过4.44 MBq(120Ci)/g甲状腺,甲状腺的吸收剂量不超过120Gy ,所以不至于引起放射性甲状腺炎,更不至于引起甲亢危象国内、外学者报道,他们分别用131I治疗甲亢2500例、3000多例,均无1例发生甲亢危象,72,放射碘（RAI）治疗,131 I 治疗甲亢的适应证为:（两学组讨论?） 中度以上GD 甲亢甲亢用ATD 治疗无效、复发或过敏甲亢手术后复发甲亢性心脏病或甲亢伴其他病因的心脏病甲亢合并白细胞和(或)小板减少,全血减少甲亢合并一定程度的肝、肾等脏器功能损害老年甲亢甲亢合并糖尿病,73,放射碘（RAI）治疗,禁忌证: 妊娠、哺育妇女 （2) 有严重肝肾功能损害，活动性肺结核者 (3) WBC3000，N1500治疗后无改善者 (4) 甲状腺过大的Graves病， 重度浸润性突眼,甲亢危象者,74,手术治疗,中、重度甲亢长期药物治疗无效者，甲状腺显著肿大和结节性甲状腺肿患者，妊娠第3-6个月时药物治疗失败者，对抗甲状腺药物不耐受和拒绝RAI治疗者等。甲状腺有冷结节或胸骨后甲状腺肿,适应症,严重突眼，妊娠早、晚期及不能耐受手术者,禁忌症,75,手术治疗,术前应使用抗甲状腺药物和-受体阻滞剂使甲状腺功能恢复正常。术前1周加用复方碘溶液，以防止术后甲状腺危象的出现。,术前准备,76,77,手 术 治 疗,甲状旁腺和喉返神经损伤： 发生率约为1-2%永久性甲减：患者在术后1-16年平均发生率为28%；术后25年平均发生率为50%；TPOAb阳性患者术后甲减的出现率较高,手术并发症,78,手术治疗,我国一组论文报告了20 世纪6080 年代甲状腺次全切除手术的并发症,手术总数7 406 例发生喉返神经损伤、手足搐搦、甲亢危象等共326 例占4. 4 % ,另有术后死亡5 例徐亚娟等报告术后6