03-片剂工艺验证

片剂生产工艺验证文件验证名称 验证文件编号片剂生产工艺验证 SMP-VT-4003-01目 录1、验证的目的与计划1.1 验证的目的1.2 验证计划2、验证机构3、验证方案的起草与审批3.1 验证方案的起草3.2 验证方案的审核3.3 验证方案的批准4、片剂生产工艺验证方案4.1 处方工艺及工艺流程4.1.1 处方工艺4.1.2 工艺流程4.2 批生产记录与标准操作规程4.2.1 批生产记录4.2.2 标准操作规程4.3 与工艺相关的验证文件4.4 工艺验证4.4.1 原辅料处理4.4.1.1 目的4.4.1.2 中间控制标准4.4.1.3 收集验证资料4.4.1.4 小结4.4.2 配料、制粒及干燥4.4.2.1 目的4.4.2.2 中间控制标准4.4.2.3 收集验证资料4.4.2.4 小结4.4.3 整粒4.4.3.1 目的4.4.3.2 中间控制标准4.4.3.3 收集验证资料4.4.3.4 小结4.4.4 总混4.4.4.1 目的4.4.4.2 中间控制标准4.4.4.3 收集验证资料4.4.4.4 小结4.4.5 压片4.4.5.1 目的4.4.5.2 中间控制标准4.4.5.3 收集验证资料4.4.5.4 小结4.4.6 包衣4.4.6.1 目的4.4.6.2 中间控制标准4.4.6.3 收集验证资料4.4.6.4 小结4.4.7 成品质量稳定性验证4.4.7.1 目的4.4.7.2 中间控制标准4.4.7.3 收集验证资料4.4.7.4 小结5、验证方案的实施与记录5.1 处方工艺及工艺流程5.1.1 处方工艺5.1.1.1 处方5.1.1.2 工艺5.1.1.3 空白片包衣5.2 批生产记录与标准操作规程5.2.1 批生产记录5.2.2 标准操作规程5.3 与工艺相关的验证文件5.4 工艺验证5.4.1 原辅料处理5.4.1.1 验证资料5.4.1.2 数据分析5.4.1.3 小结5.4.2 配料制粒及干燥5.4.2.1 验证资料5.4.2.2 数据分析5.4.2.3 小结5.4.3 整粒5.4.3.1 验证资料5.4.3.2 数据分析5.4.3.3 小结5.4.4 总混5.4.4.1 验证资料5.4.4.2 数据分析5.4.4.3 小结5.4.5 压片5.4.5.1 验证资料5.4.5.2 数据分析5.4.5.3 小结5.4.6 包衣5.4.6.1 验证资料5.4.6.2 数据分析5.4.6.3 小结5.4.7 成品质量稳定性验证5.4.7.1 验证资料5.4.7.2 数据分析5.4.7.3 小结6、验证结果的总结及批准6.1 验证结果的总结6.2 验证结果的审核6.3 验证结果的批准7、变更后的再验证8、附表：包衣验证试验数据9、附录1、验证的目的与计划1.1 验证的目的根据 98 版药品生产质量管理规范（1998 年修订）的要求，为了保证片剂在生产过程中质量稳定，各中 间控制符合质量要求，保证生产工艺在生产过程中的顺利进行，应该对生产工 艺进行验证。1.2 验证计划本验证以西咪替丁片试生产 990601、990602、990603 三批为代表对片剂生产工艺进行验证，其中 对于包衣工序因制 剂三楼未生产包衣品种，故采用空白片生产三批来进行验证，一旦以后有包衣 产品（包括肠溶衣片、薄膜衣片、糖衣片）时，再进 行补充验证。根据三批产品生产中的工艺执 行情况，各中 间控制情况及成品质量进行检查， 对所得数据 进行整理，对其结果 进行分析、 总结，得出验证结果。2、验证机构验证参与部门：生产技术部、质量部、制 剂车间验证负责部门：生产技术部3、验证方案的审核与批准3.1 验证方案的起草验证名称： 片剂生产工艺验证 起草人：编 号： 日期：3.2 验证方案的审核审核意见：审 核 人 签 名 日 期生产技术部负责人质量部负责人制剂车间负责人3.3 验证方案的批准批准意见：批 准 人： 日期：4、片剂生产工艺验证方案4.1 处方工艺及工艺流程4.1.1 处方工艺提供西咪替丁片生产处方及现行工艺提供空白片包衣的处方及工艺4.1.2 工艺流程用方框图标明片剂生产工艺流程4.2 批生产记录与标准操作规程4.2.1 批生产记录1)阐 述批生产记录的内容与形式2)与本 验证有关的批生产记录内容及存放4.2.2 标准操作规程阐述与片剂生产有关的 SOP 及存档情况4.3 与工艺相关的验证文件提供空气净化系统、纯化水系统、厂房及 设备的有关验证文件及验证文件编号。4.4 工艺验证4.4.1 原辅料处理4.4.1.1 目的确认原辅料经粉碎过筛后粒度及外观能达到工艺要求。4.4.1.2 中间控制标准项目 标准外观 应符合质量标准粒度 应符合工艺要求工艺要求：原料粒度小于 100 目，羧甲基淀粉钠粒度小于 100 目，硬脂酸镁粒度小于 40 目。4.4.1.3 收集验证资料对西咪替丁片三个批次的生产时，原辅料处理的各物料的粒度进行过筛分析并记录其结果。4.4.1.4 小结对分析所得结果进行总结并得到结论。4.4.2 配料、制粒及干燥4.4.2.1 目的：确认原辅料在配料、混合、制粒中各项质量控制指标均能达到以要求。4.4.2.2 中间控制标准项目 标准预混含量均匀一性 应符合内控要求颗粒水分 3%4.4.2.3 收集验证资料按工艺处方根据湿法制粒机制性能，以 46kg 原料为一料投入量，对三个批次西咪替丁片制粒干燥生产时，在不同工艺条件下的预混含量及其均一性，干燥的颗粒水分进行考查，收集并 记录所得结果。4.4.3.4 小结对所得数据及工艺参数进行分析总结得出结论。4.4.3 整粒4.4.3.1 目的确认整粒后，颗粒大小均匀度能否达到工艺要求。4.4.3.2 中间控制标准颗粒率70%能通过 14 目筛但不能通过 80 目筛的颗粒总重（kg）颗粒率=-100%所称取颗粒重量4.4.3.3 收集验证资料三批次西咪替丁片干燥后 14 目筛下进行整粒，对整粒后的颗粒情况过筛分析，记录结 果。4.4.3.4 小结对所得数据进行总结，得出结论。4.4.4 总混4.4.4.1 目的保证物料颗粒经最终混合后能达到均一性要求。4.4.4.2 中间控制标准颗粒含量应控制 90.1%-95.6%；含量均一性应符合要求。颗粒工序收率应98%总混后中间总重收率=-100%所投入的原辅料总重4.4.4.3 收集验证资料对三个批次西咪替丁片总混后颗粒含量进行检测，记录检验结果，计算各批次颗粒工序的收率。4.4.4.4 小结对颗粒含量均一性及收率所得数据进行分析并加以总结。4.4.5 压片4.4.5.1 目的确认压片后的素片质量符合内控要求。4.4.5.2 中间控制标准项 目 标准外观 应符合质量标准硬度 39.2N片重差异 95%105%溶出度 77%含 量 93%107%收 率 98.5%压制的素片总重+粉头重量（kg）收率=-100%领取颗粒总重（kg）4.4.5.3 收集验证资料对三批西咪替丁片压片时的素片各中间控制项目进行检测，记录检测结果，并计算压片结束后的收率。4.4.5.4 小结对所得数据进行分析、总结。4.4.6 包衣4.4.6.1 目的确认包衣后的糖衣片质量能达到工艺要求。4.4.6.2 中间控制标准项目 标准外 观 应符合质量标准崩解度 1h4.4.6.3 收集验证资料按空白片包衣处方进行空白片的包衣，对包衣后的糖衣片外观、崩解度进行检测、记录检测数据。4.4.6.4 小结对所得数据进行分析总结。4.4.7 成品质量稳定性验证4.4.7.1 目的确认成品各项质量控制点均符合要求。4.4.7.2 成品控制标准项目 标准外观 应符合质量标准片重差异 95%105%溶出度 77%菌检情况 应符合规定含量 93%107%4.4.7.3 收集验证资料对三批包装后的西咪替丁成品外观、片重差异、溶出度、菌检情况及含量进行检测并记录结果。4.4.7.4 小结对所得结果进行分析、总结。5、验证方案的实施与记录5.1 处方工艺及工艺流程5.1.1 处方工艺5.1.1.1 处方： 西咪替丁 2000g羧甲基淀粉钠 112g淀粉浆(6%) 480g硬脂酸镁 qs制成 10000 片5.1.1.2 工艺：将原料及 处方量一半的 羧甲基淀粉钠投入湿法造粒机中 预混 3min 后，加入 55656%淀粉浆（冲 浆法制得）制粒。湿颗粒移至沸 腾干燥机中 65干燥约 15min。干颗粒 14 目筛整粒，加入适量硬脂酸镁及剩余羧甲基淀粉钠，用三维高效混和机混匀。测得主药含量后 计算片重，9mm 刻字浅凹冲模压片，包装即得。5.1.1.3 空白片包衣包衣液处方混浆：蔗糖 700g纯水 300g滑石粉 300g单糖浆蔗糖 700g 纯水 300g包衣工艺包衣液配制按处方 a 将滑石粉洒入 70%糖浆中，混匀， 过胶体磨研磨，5060保温，另按处方 b 配制适量的单糖浆，备用。操作先将素片预热至 4045，然后喷入混浆开始包粉衣层，粉衣层达到要求后喷入单糖浆，打光，置干燥处。5.1.2 工艺流程片剂生产工艺流程见附录 1 片剂生产工艺流程图。5.2 批生产记录与标准操作规程5.2.1 批生产记录批生产记录应能及时、准确、真实地反映生产过程中的每一具体步骤及各工艺控制点，具有质量的可追踪性。其内容包括： 产 品名称、 产品批号、生产日期、操作者及复核者签名、有关操作与设备，相关生 产阶 段的产品数量、物料平衡的计算，生 产过程的控制记录 及特殊问题的记录，其具体形式可见片剂批生产记录。与本验证有关的 990601、990602、990603 三批西咪替丁片批生产记录由质量部存档保存至有效期后一年。5.2.2 标准操作规程与本验证有关的标准操作规程，详见各相关序的岗位 SOP、设备 SOP、岗位清洁 SOP、设备清洁 SOP 及中间控制 SOP 等。5.3 与工艺相关的验证文件序号 验 证 名 称 验证文件编号1 生产厂房验证 SMP-VT-2002-012 空气净化系统验证 SMP-VT-2003-013 纯化水系统验证 SMP-VT-2001-014 SHK-220(A)湿法混合制粒机验证 SMP-VT-3001-015 FL-120(A)沸 腾干燥制粒机 验证 SMP-VT-3002-016 GH-500 型三维运动混合机验证 SMP-VT-3003-017 ZP-35 旋转式压片机验证 SMP-VT-3006-018 BGB-150 型高效包衣机验证 SMP-VT-3008-015.4 工艺验证5.4.1 原辅料处理5.4.1.1 验证资料按工艺要求对西咪替丁三个批次原辅料进行过筛处理的各物料筛目分析情况如下表：西米替丁 羟甲基淀粉钠 硬脂酸镁名称项目批次 外观 粒度 外观 粒度 外观 粒度表中以“”表示检查结果符合质量要求，以“”表示未达到要求。5.4.1.2 数据分析5.4.1.3 小结5.4.2 配料、制粒及干燥5.4.2.1 验证资料（检验报告见附录 2）湿法混和制粒机中预混过程中，取样检测情况如下表：检验结果批次 理论含量 混合时间样 1 样 2 样 3平均含量1min3min5min1min3min5min1min3min5min按工艺要求向预混后的物料中加入适量的粘合剂，使之通过 14 目筛制粒后形成均一的湿物料，沸腾干燥床 65下进行干燥，对干燥的时间与颗粒的水份进行检测，其结果如下：干燥时间水分批次5min 10min 15min 20min理论含量的计算公式：所投入原料的折纯后总重（kg）理论含量=-投入的原辅料总重（kg）5.4.2.2 数据分析5.4.2.3 小结5.4.3 整粒5.4.3.1 验证资料三批西咪替丁片颗粒经整粒的筛目分析情况记录如下表：批次/颗粒分析大于 14目比例14-20 目比例20-40 目比例40-60 目比例60-80 目比例80 目以下比例5.4.3.2 数据分析5.4.3.3 小结5.4.4 总混5.4.4.1 验证资料（检验报告见附录 3）整粒后的干颗粒加入适量的润滑剂后一起进行总混，三个批次西咪替丁片颗粒总混后，其混合时间和物料均一性情况记录如下表。含 量 批次 混合时间样 1 样 2 样 3平均含量 收率5min10min15min5min10min15min5min10min15min5.4.4.2 数据分析5.4.4.3 小结5.4.5 压片5.4.5.1 验证资料经检验后的中间体颗粒计算片重后进行压片，其素片外观、硬度、片重差异、溶出度含量及压片工序收率， 检测情况记录如下表：批 次样品号 1 2 3 1 2 3 1 2 3外 观硬 度片重差异溶 出 度含 量收 率5.4.5.2 数据分析5.4.3.3 小结5.4.6 包衣5.4.6.1 验证资料根据工艺处方，配制包衣液，并对压制后的空白素片在高效包衣机上进行包糖衣并对其糖衣片的外观、崩解度随机取样进行检测，结果见附表 1。5.4.6.2 数据分析5.4.6.3 小结5.4.7 成品质量稳定性验证5.4.7.1 验证资料合格的西米替丁经塑瓶包装、贴签、袋中盒、装箱，经检验合格后方可入库。成品检验结果如下：批次 项目 外 观 片重差异 含 量 菌检情况 溶出度5.4.7.2 数据分析5.4.7.3 小结6、验证结果