临床药理学学习资料-抗菌药分类、药理机制及对抗耐药菌的新型抗菌药

常用抗菌药物的合理使用常用抗菌药物的合理使用罗世英广东医学院药理教研室抗菌药基本分类：抗菌药基本分类： 包括抗生素和人工合成抗菌药包括抗生素和人工合成抗菌药抗生素抗生素l - 内酰胺类内酰胺类l 包括青霉素类和头孢菌素类包括青霉素类和头孢菌素类l 氨基糖苷类氨基糖苷类l 大环内酯类大环内酯类l 林可霉素类林可霉素类l 多粘菌素类多粘菌素类l 四环素类四环素类l 氯霉素类氯霉素类l 其他类其他类 如万古霉素类如万古霉素类人工合成抗菌药人工合成抗菌药l 喹诺酮类喹诺酮类l 磺胺类磺胺类l 其他抗菌药类其他抗菌药类包括包括 甲氧苄啶甲氧苄啶 (TMP) 硝基呋喃类硝基呋喃类 硝基咪唑类硝基咪唑类抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制 1. 干扰细菌细胞壁合成干扰细菌细胞壁合成 2. 损伤细菌细胞膜损伤细菌细胞膜 3. 抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成 4. 抑制细菌核酸合成抑制细菌核酸合成 5. 干扰细菌的能量代谢干扰细菌的能量代谢6. 增强吞噬细胞的功能增强吞噬细胞的功能干扰细菌细胞壁合成干扰细菌细胞壁合成革兰阳性菌细胞壁 革兰阴性菌细胞壁注：肽聚糖又称黏肽 l 作用于胞浆内黏肽合成阶段的药物作用于胞浆内黏肽合成阶段的药物磷霉素、环丝氨酸磷霉素、环丝氨酸l 作用于细胞膜黏肽合成阶段的药物作用于细胞膜黏肽合成阶段的药物万古霉素、杆菌肽万古霉素、杆菌肽l 作用于胞膜外黏肽合成阶段的药物作用于胞膜外黏肽合成阶段的药物 -内酰胺类内酰胺类干扰细菌细胞壁合成干扰细菌细胞壁合成损伤细菌细胞膜损伤细菌细胞膜 革兰阳性菌细胞壁 革兰阴性菌细胞壁损伤细菌细胞膜损伤细菌细胞膜 l 化学结构中含有带正电的游离氨基，与革兰氏阴化学结构中含有带正电的游离氨基，与革兰氏阴性菌细胞膜上磷脂带负电的磷酸根结合，使细胞性菌细胞膜上磷脂带负电的磷酸根结合，使细胞膜受损膜受损多粘菌素类多粘菌素类抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成 氨基糖苷类作用靶点 大环内酯类作用靶点 林可霉素作用靶点 抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成l 与与 30S亚基结合，影响蛋白质合成全过程亚基结合，影响蛋白质合成全过程氨基糖苷类氨基糖苷类 l 与与 30S亚基结合，阻碍肽链形成亚基结合，阻碍肽链形成四环素类四环素类l 与与 50S亚基结合，阻止肽链形成和延长亚基结合，阻止肽链形成和延长氯霉素、林可霉素和红霉素氯霉素、林可霉素和红霉素 (三者不可联用）三者不可联用）抑制细菌核酸合成抑制细菌核酸合成 l 抑制抑制 DNA回旋酶回旋酶喹诺酮类喹诺酮类l 抑制抑制 RNA聚合酶聚合酶利福霉素类，如利福平利福霉素类，如利福平l 抑制细菌嘌呤和嘧啶核苷酸的合成抑制细菌嘌呤和嘧啶核苷酸的合成 磺胺类，甲氧苄啶磺胺类，甲氧苄啶干扰细菌的能量代谢干扰细菌的能量代谢l 氧化磷酸化的抑制剂氧化磷酸化的抑制剂抗霉素抗霉素 A、寡霉素等、寡霉素等增强吞噬细胞的功能增强吞噬细胞的功能l 增强中性颗粒细胞的趋化、吞噬和杀菌能力，杀增强中性颗粒细胞的趋化、吞噬和杀菌能力，杀死体内感染微生物死体内感染微生物 头孢地嗪、亚胺培南等头孢地嗪、亚胺培南等常用抗菌药物的特征n - 内酰胺类抗生素n 氨基糖苷类n 大环内酯类n 喹诺酮类药物n 其它抗菌药物（林可霉素类、氯霉素类、磷霉素类、多肽类、抗真菌药）-内酰胺类（ -Lactams）n 青霉素类 青霉素 G等；n 头孢烯类 头孢氨苄等；n 非典型 - 内酰胺类n 头霉素类 头孢美唑 头孢西丁 头孢米诺 头孢替坦 n 氧头孢烯类 拉氧头孢n 碳青霉烯类与青霉烯类 亚胺培南n 单环菌素类 氨曲南n - 内酰胺类抗生素与 - 内酰胺酶抑制剂复合制剂特征 -1n 结构特点：具有 - 内酰胺环，结构不稳定，粉针剂。n 作用机理：与青霉素结合蛋白（ PBPs） 结合，干扰细菌细胞壁的合成。n 抗菌特点：繁殖期杀菌剂。n 药效特征：药效呈时间依赖性，即药效取决于T（ CMIC）， 最佳血药浓度为4-5MIC, 达到 10倍时，作用反而下降 特征 -2n 联合用药：n 与四环素类、氯霉素、大环内酯类等抑菌药联用，呈现拮抗作用，疗效降低。n 与大环内酯类联用抗绿脓杆菌等 协同，可破坏生物膜 扩大抗菌谱。大 环内酯类抗生素可以抑制细菌生物被膜的形成，清除细菌生物被膜的细菌，当生物被膜被大环内酯类抗生素破坏后， 内酰胺类抗生素就能发挥其强大的杀菌作用而将细菌清除，两者联合相得益彰。 n 与氨基糖苷类抗生素联合应用，呈现协同作用，但不可同瓶滴注，因 氨基糖苷类的糖氨基与 - 内酰胺环交联断裂生成氨基酰胺化合物而失活。 n 给药方案： t 1/2 短，无明显 PAE，应保持大部分时间内 CMIC，日剂量 q12h-q6h， NS 100ml ,静脉给药。头孢菌素类 -小结名 称 一代 二代 三代 四代G+菌 + + + +G 菌 + + + +肾毒性 + + + - 内酰胺酶稳定性 + + + +透入脑脊液 一代头孢菌素 （ 1962-1970）n 对 G+菌 （除肠球菌、 MRSA外）有良好作用n G-菌作用差（流感嗜血杆菌、奇异变形杆菌、大肠埃希氏）n 对金葡菌产生的 内酰胺酶稳定性大于二、三代头孢菌素。n 对 G-杆菌产生的 - 内酰胺酶稳定性差n 半衰期短n 不易透过血脑屏障n 有一定 肾毒性n 对 绿脓杆菌 和 厌氧菌 无效。二代头孢菌素n 兼顾 G+及 G-菌n 对 绿脓杆菌 和 厌氧菌 无效。n - 内酰胺酶稳定性增加n 血半衰期较短n 无显著肾毒性三代头孢菌素n G-菌作用强， G+作用大多较差n - 内酰胺酶高度稳定，其稳定性依次为：头孢他啶 头孢曲松 头孢噻肟 其它三代头孢 头孢哌酮n 对超广谱酶（ ESBL）不稳定，对染色体介导的 I类酶（ Ampc酶）不稳定。 不合理应用容易导致 ESBL产生。n 基本无肾毒性n 对沙雷杆菌、铜绿假单胞菌也有效，常用于重症感染、院内感染和颅内感染。n 戒酒硫样反应戒酒硫样反应：又称双硫仑样反应或双硫醒样反应，多发生于应用头孢哌酮或甲硝唑等药物期间或用药后发生。其主要表现是 头痛 、眩晕、 腹痛 、恶心、呕吐、心悸不适、气促、 嗜睡 、出现幻觉、面部潮红、心率加快、血压下降等。临床表现多出现于饮酒后 15 30分钟或静脉注射含乙醇的溶液时，数小时症状可消失。用药期间和停药 5日内病人不得饮酒或口服、注射含乙醇的药物。男性，嗜酒，因胆囊炎给予抗菌药物治疗，恰好朋友来探望，小酌，后有明显的恶心、呕吐、面色潮红、血压下降，这种现象与下列哪种药物有关？A 头孢他定 B 头孢孟多 C 头孢呋辛D 羧苄西林 E 阿莫西林乙醇 乙醛 乙酸 H2O+CO2乙醛脱氢酶关于修订头孢曲松钠说明书中警示语和注意事项的通知国食药监注 200788号 2007年 2月 15日一、 头孢曲松钠制剂说明书增加警示语： “ 本品不能加入哈特曼氏（乳酸林格氏液）以及林格氏等含有钙的溶液中使用。本品与含钙剂或含钙产品合并用药有可能导致致死性结局的不良事件。 ”二、说明书注意事项没有注明 “ 本品不能加入哈特曼氏（乳酸林格氏液）以及林格氏等含有钙的溶液中使用 ” 的，应当增加该内容。四代头孢菌素n 更 易透细菌外膜 ，菌体内浓度高；与青霉素结合蛋白的亲和力更强；对 G-杆菌活性增强，特别是 抗绿脓活性 增强。n 对细菌所产生的 AMPC酶稳定 ，但对超广谱 -内酰胺酶 （ESBLs）不稳定 。 n 抗菌谱更广，对革兰氏阳性球菌作用较三代头孢菌素强，与一代头孢菌素类似。n 半衰期略长，约 2小时，可用药 Bid。n 常用品种：头孢匹罗、头孢吡肟非典型 - 内酰胺类 -碳青霉烯类n 特点：n 抗菌谱广，对 G、 G菌、厌氧菌作用显著；n 对质粒介导的超广谱 - 内酰胺酶（ ESBLs）、染色体及质粒介导的头孢菌素酶 (AmpC酶 )均具有高度稳定性。但可被金属 - 内酰胺酶水解灭活 .n 临床应用：适用于各种敏感菌所致的危重感染， 可用于产 ESBL或 AmpC酶耐药细菌感染。临床应用的碳青霉烯类抗生素碳青霉碳青霉 烯类烯类 肾肽肾肽 酶酶 抑制抑制 剂剂 名称名称 复方名称复方名称 亚 胺培南imipenem 西司他丁cilastatin 泰能tienem 帕尼培南panipemem 倍他米隆bectamipron 克倍宁carbenin 美洛培南meropenem 不需与 肾肽 酶抑制 剂 同用 美平，倍能merrem 比阿培南Biapenem不需与 肾肽 酶抑制 剂 同用安信厄他培南Ertapenem 不需与 肾肽 酶抑制 剂 同用 Invanz 怡万之单环单环 - 内酰胺类内酰胺类l 单环单环 - 内酰胺类内酰胺类 ：氨曲南（君刻单）是首先应用：氨曲南（君刻单）是首先应用于临床的单环于临床的单环 - 内酰胺抗生素，由施贵宝公司开内酰胺抗生素，由施贵宝公司开发，发， 1997年进口我国年进口我国l 氨曲南对大多数需氧革兰阴性菌具有高度的抗菌氨曲南对大多数需氧革兰阴性菌具有高度的抗菌活性，与大多数活性，与大多数 -内酰胺类抗生素不同的是它不内酰胺类抗生素不同的是它不诱导细菌产生诱导细菌产生 -内酰胺酶，同时对细菌产生的大内酰胺酶，同时对细菌产生的大多数多数 -内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定头霉素类头霉素