肝功能障碍患者合理用药-周颖

肝肾功能不全患者的合理用药肝肾功能不全患者的合理用药药理学教研室讲师 周 颖2345药物肝脏肾脏与药物肝脏肾脏与药物肝脏代谢肝脏代谢（失活）（失活）（活化）（活化）肾脏排泄肾脏排泄胆道排泄胆道排泄肝功能障碍1. 药效增强2. 药效降低肾功能障碍药物蓄积A B活性、毒性 活性、毒性不变 活性、毒性 药物代谢的作用将一种药转变成另一种 (或几种 )物质的过程6药物代谢的场所 肾肝肠肺78肝脏疾病常见的原因l 生物性因素生物性因素病毒、细菌、寄生虫等病毒、细菌、寄生虫等l 化学性因素化学性因素工业毒物、抗生素、药物工业毒物、抗生素、药物慢性酒精中毒慢性酒精中毒l 遗传性因素遗传性因素肝豆状核变性、原发性血肝豆状核变性、原发性血色病等色病等l 免疫性因素免疫性因素原发性胆汁性肝硬化、慢原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等性活动性肝炎等l 营养性因素营养性因素饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等9u 肝功能不全 （ hepatic insufficiency）当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，引起明显的 物质代谢障碍 、 解毒功能降低 、 胆汁的形成和排泄障碍 及 出血倾向 等肝功能异常改变。u 肝性脑病严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物或物质代谢平衡失调，引起 中枢神经系统功能紊乱 ，又称为肝功能衰竭 （ hepatic failure）。 10肝功能障碍病理生理改变药动学药动学改变改变吸收 分布 代谢代谢 排泄药效学改变基础内容：重点内容： 肝功能障碍时的用药原则Outline11二、肝功能障碍对药代动力学的影响肝血流量下降侧支循环的建立蛋白质合成减少生物转化功能障碍胆汁排泄障碍病理生理改变 药动学变化吸收分布代谢排泄肝功能不全患者12l 具有 “ 肝首过消除效应 ” 的药物如：硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、 “ 他汀 ” 类 (生物利用度 20%) 、硝苯地平、尼群地平 ( 30%) 、利多卡因等l 药物效应变化 增强：1 多数口服药物生物利用度增加2 “ 肝首过效应 （ liver first pass effect) ” 减小药物经过体循环前的降解或失活，有报道显示口服生物利用度可增加至 200%13 代谢代谢影响因素 药物效应变化结果有效肝细胞数量减少 药 物的 摄 取及代 谢 能力均降低肝血流量减少 影响肝 脏对药 物的 摄 取门脉血液分流 肝首 过 清除减少肝药酶 CYP450含量减少、活力降低与肝 药 酶 （ CYP450）相关的 药 物代谢 减慢， 药 物消除延 迟胆汁分泌与排泄障碍 经 胆汁排泄的 药 物消除延 迟摄取 代谢 消除 t1/2 药效增强、药物蓄积药效增强、药物蓄积肝功能不全对药动学最重要的影响环节14l 经代谢灭活的药物 ： 肝脏疾病可能导致清除半衰期延长，引起药效增强或者毒性反应利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等l 经代谢活性增强的药物 ： 肝脏疾病可能导致药效明显减弱泼尼松、可的松、维生素 D3、环磷酰胺等l 某些具有活性代谢产物的药物 ： 肝脏疾病可能导致药效相应减弱依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：15u 不同肝脏疾病对药代动力学的影响不同肝脏疾病对药代动力学的影响疾病 影响药动学的因素 影响的结果 实例脂肪肝酒精性肝病 基本正常 基本不受影响 肝炎 胆 红 素升高，与 药物 竞 争 结 合白蛋白；肝 药 酶 活性基本正常或降低；游离 药 物增加；药 物清除取决于肝脏 受 损 的程度与速度对 乙 酰 氨基酚中毒致急性 严 重肝损 患者， t1/2由正常的 2.7h延 长 至12h肝硬化 门 -腔静脉分流，肝血流量减少；低蛋白血症；肝 药 酶 含量降低；生物利用度增加；游离 药 物增加；药 物清除率下降；药 物蓄 积中度肝硬化患者吗 啡的 F由正常的47%增加到 100%,清除率下降 59%,剂 量 应 减半肝 肾综 合症（ HRS）肝衰竭；肾 衰竭；药 物清除 严 重受阻，药药 物蓄物蓄 积积羧苄 青霉素的 t1/2由正常的由正常的 1h延延 长长至至 24h16严重肝病可以影响药物的浓度 -效应反应，表现在：1. 敏感性增加： 麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药2. 反应性降低： 髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响3. 肾衰风险增加 ： ACEI及非甾体类抗炎药引起三、肝功能障碍对药物反应性 /药效学的影响1. 肝性脑病患者 苯二氮卓类 常规剂量即可诱发肝昏迷： 血脑屏障功能减退； 异常代谢产物（氨、硫醇、短链脂肪酸）使脑神经细胞敏感性增加； 脑内抑制性神经递质受体（ GABA）数目增加2. 这类患者也不应使用 巴比妥类和水合氯醛镇静催眠药镇静催眠药171. 严重肝病患者禁用吗啡，即使小剂量也易诱发肝性脑病；2. 类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用。麻醉镇痛药：麻醉镇痛药：抗凝药：抗凝药：慎重使用口服抗凝药，因为慢性肝病时 VitK依赖的凝血因子合成减少，凝血功能减低，抗凝药敏感性增加。18肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：1. 髓袢利尿剂反应低，效果差；2. 宜采用保钾利尿药螺内酯： 因为可以拮抗患者的高醛固酮水平，而且不受肾小球滤过率下降的影响；3. 不宜长期使用排钾利尿药：因为低血钾可使神经元兴奋性增加，诱发肝性脑病；4. 不宜使用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有效循环血量减少，诱发肝昏迷。利尿药：利尿药：19四、肝功能不全时的 6项用药原则肝功能障碍对药物的影响主要是：1. 在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均降低2. 具有首过消除效应的药物：生物利用度增大3. 蛋白结合降低、游离药物浓度升高4. 药物胆汁排泄减少、减慢5. Cmax和 AUC增大6. 药物的血浆半衰期延长药效增强、体内蓄积药效增强、体内蓄积20控制 药物 备注禁用 麻醉镇痛药： 吗啡、芬太尼、哌替啶、可待因镇静催眠药： 巴比妥 类 、水合 氯醛禁用于肝昏迷先兆 时如 烦 躁、不安、躁 动抗菌药物： 依托红霉素、异烟肼、利福霉素、磺胺类、两性霉素 B、灰黄霉素损伤 肝 脏 ，尤其禁用于胆汁淤 积 患者解热镇痛药： 阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛等抗肿瘤药： 氟尿 嘧啶 、 丝 裂霉素等严 重肝病 时 禁用慎用抗菌药物： 头孢 菌素、 红 霉素、 羧苄 西林不宜久用，肝昏迷先兆 时 禁用口服降糖药 ：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲口服避孕药、甲基多巴胆汁淤 积 者禁用口服避孕 药利尿剂： 噻嗪类、速尿、依他尼酸解热镇痛药： 保泰松及其他含 钠药 物特 别 慎用于腹水、体液 过 量或脱水患者原则一： 尽量选择不经肝脏代谢又对肝脏无毒性的药物，避免肝脏功能的进一步损害21不宜使用疗效不确定的 “ 保肝药 ” ，而加重肝脏消除负担宜停止用药，充分卧床休息原则二： 精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物22 肝功能障碍时使用糖皮质激素，应选用 泼尼松龙 和 氢化可的松 ，避免使用泼尼松和可的松：泼尼松和可的松必须在肝脏代谢为泼尼松龙和氢化可的松才能起效 环磷酰胺 无抗肿瘤活性，必须在肝脏代谢为 磷酰胺氮芥 才有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用 依那普利 活性低 肝内水解成 二羧酸依那普利拉 ，作用是依那普利的 10倍以上原则三： 避免选用经肝脏代谢活化的前体药物，直接选用活性母药23u 必须使用对肝脏有毒性的药物时：应进行严密的生化监护抗结核治疗药物 利福平、异烟肼 都有肝损害，应定期检查肝脏功能（转氨酶、胆红素等）必须使用经肝脏代谢的药物时：应适当调整剂量u 中度肝硬化患者术中及术后使用 吗啡、芬太尼 等麻醉镇痛药时，剂量应减半原则四： 评估肝功能受损程度，结合药物经肝脏清除的程度和肝毒性大小，选择用药24l 考虑蛋白结合率的影响考虑蛋白结合率的影响血药浓度测定值： 全血浓度 ，肝功能损害 游离药物 某药的正常蛋白结合率 99%，某肝硬化患者 TDM测得全血浓度为 A，则推测的游离药物浓度为 1%A。而该患者实际蛋白结合率 98%，实际游离药物浓度为 2%A，比预计值增加一倍l