胃癌化疗的优化和个体化选择

胃癌化疗的优化和个体化选择胃癌化疗的优化和个体化选择福建医科大学附属协和医院林 小 燕胃癌：流行病学l 在全球范围内，胃癌的发病率占所有恶性肿瘤的第二位，死亡率位列癌症死亡第四位l 我国发病率、死亡率居首位l 发达国家及国内大城市的发病率持平或逐渐降低 l 胃食管结合部腺癌 (贲门癌 )的发病率正呈现上升的趋势胃癌患者预后 5 年生存率AJCC分期 美国 日本 中国 A B78 958693.780.258A3420715965.744.8B 8 35 23.1 7 17 10.8总计 28 61.4 40Cancer 2000,88:921-32检测 15个淋巴结进展期胃癌需全身治疗21世纪临床医学界公认的趋势l 循证医学l 诊疗规范化l 诊疗个体化胃癌化疗的目标l 新辅助化疗降低肿瘤分期，提高 R0切除率l 辅助化疗降低复发率，提高生存率l 晚期姑息化疗缓解症状，提高生存质量胃癌化疗面临的困惑l 如何来评价目标的实现？l 如何来平衡化疗的 “ 利 ” 和 “ 弊 ” ？ 疗效 vs 毒性l 如何来制定化疗方案？ 药物的选择 单药 vs 联合（两药或三药）- 疗程l 是否有生物标志物可以预测疗效？ 新辅助化疗 /围手术期化疗局部进展期胃癌治疗新模式 !新辅助化疗的适应征l 新辅助化疗的目标： 实现肿瘤降期； 提高手术切除率 减少术后复发转移 延长患者生存期 尽量减少对患者身体状况和脏器功能的影响以减少围手术期并发症 l 新辅助化疗适用于：无远处转移的局部进展期胃癌（ 2A）新辅助化疗药物及方案的选择l 来源于晚期胃癌化疗：非单药！l 高效、低毒：降期、安全l 手术根治性切除率高l 循证医学证据l 个体化Magic Study: 围手术期 ECF化疗 RANDOMIZEECF X3N = 250N = 253可切除的远端食道和胃腺癌可切除的远端食道和胃腺癌ECF X3手术手术手术手术入组时间入组时间 : 19947-20024Cunningham et al NEJM 2006MAGIC: 术前 ECF化疗是否提高切除率 ?70% (166/240)16624014 天天单纯手术单纯手术N = 2530.03P66%166/2530.6468%R0 切除率 - ITT169/250R0 切除 - ITT79% (169/219)R0 切除率切除率169R0 切除切除219接受手术患者接受手术患者99 天天中位术前治疗时间中位术前治疗时间术前术前 ECFN = 250MAGIC: 无进展生存时间 *Logrank p-value = 0.0001Hazard Ratio = 0.66 (95% CI 0.53 - 0.81)Patients at riskCSCS250 159 99 68 46 32 23253 124 57 42 28 15 80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Months from randomisation0 12 24 36 48 60 72163 250190 253Events TotalCSCSProgression-free Survival rate *包括疾病复发、进展、和任何原因导致的死亡MAGIC: 总体生存期Patients at riskLogrank p-value = 0.009Hazard Ratio = 0.75 (95% CI 0.60 - 0.93)CSCS250 168 111 79 52 38 27253 155 80 50 31 18 90.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Months from randomisation0 12 24 36 48 60 72149 250170 253Events TotalCSCSSurvival rate 可切除的胃和低位食道癌的围手术期化疗可切除的胃和低位食道癌的围手术期化疗 : 明显提高无进展生存时间明显提高无进展生存时间 明显延长总体生存期明显延长总体生存期MAGIC: 结论Cunningham et al NEJM 2006可切除胃癌围手术期化疗patient data-based metaanalysis:CT+S vs Sl 从 12随机试验， 2284患者中筛选出 2102患者，涉及 9个试验，中位随访时间 5.3年l CT+S vs S HR 0.87 P=0.003l 转化为 5年绝对生存率提高 4%l R0切除率 67% vs 62% P=0.03P.G. Thirion et al,ASCO 2007 abstr 4512新辅助化疗评价及手术时机l 首方案无效的患者不在手术前再选择二线化疗l 新辅助化疗尽量及时评价，最好不超过 6周l 新辅助化疗有效患者应根据分期和患者对治疗的反应程度，决定手术时机。如达到目的，尽早手术，如患者一般状况允许，化疗停止三周左右手术为佳.新辅助化疗推荐方案及疗程新辅助化疗推荐方案及疗程l 应遵循高效低毒的原则，选择联合化疗方案，尽量避免选应遵循高效低毒的原则，选择联合化疗方案，尽量避免选择单药；可考虑的化疗方案有：择单药；可考虑的化疗方案有： ECF（推荐分级为 1）或其衍生方案 ECX、 EOX、 EOF（ 2A） 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂（推荐分级为 2），联合紫杉烷类（ 2?）如 FOLFOX/XELOX/XELOPTX等l 术前化疗周期数为术前化疗周期数为 2-3周期（周期（ 2B）l 新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行术后辅助化疗辅助化疗循证医学 胃癌术后辅助化疗的争议已久 从欧美到亚洲国家进行了许多相关研究（随机对照研究和荟萃分析） 早年研究对辅助化疗多趋向于否定，近年来的研究中，疗效渐趋向于肯定病例 : 23 trials， 4919 pts方法 : 术后辅助化疗组 : 2441术后观察组 (单纯手术 ): 2478 分析结果 :3年总生存率 : 化疗组 60.6%, 单纯手术组 53.4% (RR: 0.85,95%CI: 0.800.90 )DFS: 化疗组更优 (RR: 0.88, 95%CI: 0.770.99) 复发率 : 化疗组复发率更低 (RR: 0.78, 95%CI: 0.71-0.86)34级毒副反应 (骨髓抑制、胃肠道反应 ): 化疗组更多 其中有 10个试验出现化疗相关性死亡，共 15人，发生率 1.58% 结论结论 :胃癌根治术后进行辅助化疗 能提高生存率和无病生存期，减少复发率08年最新辅助化疗 Meta分析European Journal of Surgical Oncology (EJSO) 2008.02. -European Journal Of Surgical Oncology 2008 02 002S-1 在 / 期胃癌的辅助治疗 （ ACTS-GC）随随机机化化S-1 80 mg/m2 qd x 4 weeks followed by 2 week rest x 1 yearobservation1,059 名名 II/III期患者期患者 胃癌术后胃癌术后Sakuvamoto et al, NEJM 2007S-1 在胃癌的辅助治疗 3-yearRelapse-free Survival3-yearOverall SurvivalS-1 72% 80%观察组观察组 60% 70%P-value 0.001 0.003Hazard Ratio (95% CI) 0.62 (0.50-0.77) 0.68 (0.52-0.87)Sakuvamoto et al, NEJM 2007入选标准 : ResectedStage IB- I VM0Gastric orgastroesophageal adenocarcinomaMacdonald JS et al, ASCO GI Cancers Symposium 2004, Abstract 6.术后辅助放化疗INT-0116研究设计5FU/LV5FU/LV RADIATION5FU/LV4,500 cGy/28d5FU/LV x 2281例OBSERVATION275例大部分肿瘤位于胃远端 :20%为贲门癌 ; 69%为 T34 期 ; 85%有淋巴结转移 ； D0和 D1占 90%随机总生存率： INT 0116Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001化放疗仅手术(P0.001) 41%50%无复发生存率： INT 0116Macdonald NEJM 345: 725-730; 200148%31%(P0.001)INT 0116复发情况复发情况观察组观察组 治疗组治疗组 局部局部 51（ 19%） 21（ 7%）区域区域 126（ 46%） 76（ 27%）远处远处 32（ 12%） 36（ 13%）复发部位复发部位INT0116与 ACTS-GC试验结果对比试验试验 随机分组随机分组 病例数病例数 3年年 OS% 3年年RFS% 局部复发局部复发率率 % 远处转远处转移率移率 %INT0116 放化疗组 281 50 48 7 13手术组 271 41 31 19 12ACTS- GC 化疗组 539 80.1 72.2 1.3 10.2手术组 530 70.1 59.6 2.8 11.3韩国 III期试验 (ARTIST): 可切除胃癌术后辅助 XP与 XP + 放疗的 III 期试验 : 安全性分析Lee, et al. ASCO GI 2009XP:希罗达 2000 mg/m2/day d1-14顺铂 60 mg/m2 d1 q3w最多 6 疗程D2 根治胃癌 主要终点 : 3年无病生存率 次要终点 : 总生存 , 毒性 , 生物标记分析 458 例患者随机化随 机化XP:2 疗程希罗达 1625 mg/m2/day + 放疗 45 Gy5周XP:2 疗程韩国 III期试验 (ARTIST): 3/4 度血液学不良事件Lee, et al. ASCO GI 2009不良事件XP (n=228)XP + 放 疗 (n=230)贫 血 , % 0.4 0.2中性粒