药品（西药）质量研究与质量标准制定的技术要求

药品（西药）质量研究药品（西药）质量研究与质量标准制定的与质量标准制定的技术要求技术要求江苏省药品检验所江苏省药品检验所 周帼雄周帼雄药药 物物 制制 剂剂药物制剂的剂型很多，中国药药物制剂的剂型很多，中国药典典 2000年版收载的剂型共有年版收载的剂型共有 24种种 片剂、注射液、酊剂、栓剂、胶囊剂片剂、注射液、酊剂、栓剂、胶囊剂、软膏剂、眼膏剂、丸剂、滴眼剂、软膏剂、眼膏剂、丸剂、滴眼剂、糖浆剂、气（粉）雾剂和喷雾剂，膜糖浆剂、气（粉）雾剂和喷雾剂，膜剂、颗粒剂、口服溶液剂、混悬剂、剂、颗粒剂、口服溶液剂、混悬剂、乳剂、散剂、滴耳剂、滴鼻剂、洗剂乳剂、散剂、滴耳剂、滴鼻剂、洗剂、搽剂、凝胶剂、透皮贴剂。、搽剂、凝胶剂、透皮贴剂。 在进行在进行药物制剂质量研究时，应遵循中国药药物制剂质量研究时，应遵循中国药典收载的相应制剂通则规定及制剂特典收载的相应制剂通则规定及制剂特性要求。性要求。一、名称一、名称按国家药典委员会编制按国家药典委员会编制的的 “中国药典通用名称命名中国药典通用名称命名原则原则 ”命名。主要由原料药命名。主要由原料药名和剂型名两部分组成。每名和剂型名两部分组成。每一品种均应有中文名、汉语一品种均应有中文名、汉语拼音、英文名。拼音、英文名。二、来源与含量（或效价）限度二、来源与含量（或效价）限度注射剂需写明简要来源，凡用注射剂需写明简要来源，凡用热压法或其他适宜方法灭菌制成的热压法或其他适宜方法灭菌制成的，称，称 “灭菌水溶液灭菌水溶液 ”、 “灭菌油溶液灭菌油溶液 ”；凡用无菌操作制成的称；凡用无菌操作制成的称 “无菌粉末无菌粉末”，经冷冻干燥制成的称，经冷冻干燥制成的称 “无菌冻干无菌冻干品品 ”，对加有稳定剂或附加剂的应注，对加有稳定剂或附加剂的应注明。明。化学药制剂质量，一般均按化学药制剂质量，一般均按照其原料药的分子式（包括结晶照其原料药的分子式（包括结晶水和盐类药物的酸根或碱金属盐水和盐类药物的酸根或碱金属盐）进行计算；有些品种由于用药）进行计算；有些品种由于用药剂量，也有按无水物或按有效的剂量，也有按无水物或按有效的盐基或有效物质进行计算的。抗盐基或有效物质进行计算的。抗生素类制剂，一般均按其有效部生素类制剂，一般均按其有效部分进行计算。分进行计算。含量限度含量限度 一般均按标示量计算；当一般均按标示量计算；当标准中列有标准中列有 “处方处方 ”或未列或未列 “规格规格 ”时，则规时，则规定其百分浓度或每一单元制品中含有量的定其百分浓度或每一单元制品中含有量的范围；粉针剂，除在检查项下列有范围；粉针剂，除在检查项下列有 “含量均含量均匀度匀度 ”的按平均含量计算外，其余均按的按平均含量计算外，其余均按 “装装量差异量差异 ”项下的平均装量计算，部分抗生素项下的平均装量计算，部分抗生素粉针还应制订纯度要求。粉针还应制订纯度要求。含量限度的范围，应根据剂型、主药含量限度的范围，应根据剂型、主药含量的多少、原料药的含量限度、制剂的含量的多少、原料药的含量限度、制剂的稳定性和测定方法的误差等，综合考虑制稳定性和测定方法的误差等，综合考虑制订。订。三、处方三、处方单味制剂一般不列处方。复方制单味制剂一般不列处方。复方制剂中的每一有效组分，有时并不能完剂中的每一有效组分，有时并不能完全依靠含量测定项下的方法予以控制全依靠含量测定项下的方法予以控制，因此在标准中增列，因此在标准中增列 “处方处方 ”（同时可（同时可略去略去 “规格规格 ”）。处方中应列出与该制）。处方中应列出与该制剂质量密切相关的每一组分。按总量剂质量密切相关的每一组分。按总量为为 1000片，片， 1000g或多或或多或 1000ml计算计算其用量，主药量的数值用三位有效数其用量，主药量的数值用三位有效数字。字。四、性状四、性状应依此描述本品的颜色和外型，片剂如为包衣片应依此描述本品的颜色和外型，片剂如为包衣片，应除去包衣后，就片蕊的颜色进行描述。片子的形，应除去包衣后，就片蕊的颜色进行描述。片子的形状，如异型片（长条形、椭圆形、三角形等）也应描状，如异型片（长条形、椭圆形、三角形等）也应描述，片面有无印字或刻痕或有商标记号等也应如实记述，片面有无印字或刻痕或有商标记号等也应如实记述。胶囊剂应在说明为胶丸或硬胶囊后，对内容物的述。胶囊剂应在说明为胶丸或硬胶囊后，对内容物的颜色形状均应记述。注射液一般应为澄明液体，但也颜色形状均应记述。注射液一般应为澄明液体，但也有混悬液或粘稠性溶液，都要详细描述，注射液的颜有混悬液或粘稠性溶液，都要详细描述，注射液的颜色应根据药品颜色色号相应描述，以黄色标准比色液色应根据药品颜色色号相应描述，以黄色标准比色液为基准，浅于为基准，浅于 1号稀释一倍的为号稀释一倍的为 “无色无色 ”，介于，介于 2号以下号以下的为的为 “几乎无色几乎无色 ”，介于，介于 4号以下的为号以下的为 “微黄色微黄色 ”，介于，介于 6号以下的为号以下的为 “淡黄色淡黄色 ”，介于，介于 8号以下的为号以下的为 “黄色黄色 ”。五、鉴别五、鉴别制剂的鉴别试验，其制剂的鉴别试验，其方法要求同原料药，除尽方法要求同原料药，除尽可能采用与原料药相同方可能采用与原料药相同方法外，还应注意：法外，还应注意：1、制剂中均加有辅料，、制剂中均加有辅料，不宜用物理常数作为鉴别，不宜用物理常数作为鉴别，也不宜直接采用红外光吸收也不宜直接采用红外光吸收光谱作为鉴别；因此，在必光谱作为鉴别；因此，在必要时应增订能与其同类药或要时应增订能与其同类药或化学结构近似药物相区别的化学结构近似药物相区别的鉴别试验，以增强专属性。鉴别试验，以增强专属性。2、某些制剂的主药、某些制剂的主药含量甚微必须采用灵敏含量甚微必须采用灵敏度较高、专属性较强、度较高、专属性较强、操作较简便的方法，如操作较简便的方法，如薄层色谱法，气相色谱薄层色谱法，气相色谱法。法。3、由于制剂中共存、由于制剂中共存药物（复方制剂）和辅料药物（复方制剂）和辅料的干扰，应分离除去，常的干扰，应分离除去，常用的方法是用溶剂将主药用的方法是用溶剂将主药提取后，除去溶剂，残留提取后，除去溶剂，残留物质照原料药项下鉴别（物质照原料药项下鉴别（包括包括 IR法）。法）。4、由于制剂的含量、由于制剂的含量测定采用紫外分光光度法测定采用紫外分光光度法的较多，可用含量测定的的较多，可用含量测定的最大吸收波长或特定波长最大吸收波长或特定波长下吸收度或吸收度比值作下吸收度或吸收度比值作鉴别。鉴别。5、对异构体药物、对异构体药物应有专属性强的鉴别试应有专属性强的鉴别试验。验。六、检查六、检查制剂直接用于防治疾病，对其质量控制制剂直接用于防治疾病，对其质量控制要更为严格；除应符合各自要更为严格；除应符合各自 “制剂通则制剂通则 ”中的中的共性规定外，还应根据产品的特性、工艺及共性规定外，还应根据产品的特性、工艺及稳定性考察，增订其他检查项目，如口服固稳定性考察，增订其他检查项目，如口服固体制剂（片剂、胶囊剂为主），应制订含量体制剂（片剂、胶囊剂为主），应制订含量均匀度、溶出度、释放度、有关降解产物等均匀度、溶出度、释放度、有关降解产物等检查，注射剂应制订检查，注射剂应制订 pH值、颜色、有关降解值、颜色、有关降解产物，注射用粉针剂的干燥失重或水分、大产物，注射用粉针剂的干燥失重或水分、大输液的重金属与不溶性微粒等检查。输液的重金属与不溶性微粒等检查。1、崩解时限、崩解时限崩解系指固体制剂在检查时限内全部崩解系指固体制剂在检查时限内全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。崩解时限主要碎的胶囊壳外，应通过筛网。崩解时限主要用于易溶性药物的压制片、薄膜衣片、胶囊用于易溶性药物的压制片、薄膜衣片、胶囊或胶丸及肠溶制剂的品种。崩解时限检查中或胶丸及肠溶制剂的品种。崩解时限检查中漂浮的制剂应尽量改用溶出度测定法。漂浮的制剂应尽量改用溶出度测定法。崩解时限检查时的记述应包括介质、崩解时限检查时的记述应包括介质、崩解具体时间。崩解具体时间。崩解时限检查法崩解时限检查法片剂类型片剂类型 检查法检查法 时间限度时间限度普通片普通片 崩解时限崩解时限 15分钟内分钟内含片含片 崩解时限崩解时限 30分钟内分钟内舌下片舌下片 崩解时限崩解时限 5分钟内分钟内 口腔贴片口腔贴片 释放度释放度 应符合规定应符合规定咀嚼片咀嚼片 / /分散片分散片 取取 2片，在片，在 20 的的 100ml水中振摇，水中振摇， 3分钟内分钟内应全部崩解并通过应全部崩解并通过 2号筛号筛 泡腾片泡腾片 崩解时限崩解时限 5分钟内分钟内阴道片阴道片 融变时限融变时限 30分钟内分钟内阴道泡腾片阴道泡腾片 同泡腾片同泡腾片 5分钟内（发泡量也应符合规定）分钟内（发泡量也应符合规定）速释、缓释或控释片速释、缓释或控释片 释放度（第一法）释放度（第一法） 应符合规定应符合规定肠溶片肠溶片 崩解时限或释放度（第二法）崩解时限或释放度（第二法） 应符合规定应符合规定结肠定位肠溶片结肠定位肠溶片 崩解时限崩解时限 应符合规定应符合规定2、溶出度、溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。是以相当于标示量的百分数表示，是溶出的速度和程度。是以相当于标示量的百分数表示，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外试验一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外试验法，是控制药物制剂质量的体外检测方法，是研究固体制法，是控制药物制剂质量的体外检测方法，是研究固体制剂以及半固体制剂所含主药的晶型、粒度、处方组成、辅剂以及半固体制剂所含主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等对制剂质量统一性的新方法。料品种和性质、生产工艺等对制剂质量统一性的新方法。溶出度试验是以实验为基础，以溶解为理论并用数溶出度试验是以实验为基础，以溶解为理论并用数学分析手段处理溶出数据的一种科学方法，是控制药物的学分析手段处理溶出数据的一种科学方法，是控制药物的物理均匀性的一个简易可行的方法，大大有助于对现代制物理均匀性的一个简易可行的方法，大大有助于对现代制剂的客观评价和提高制剂质量，并已逐步取代了常用的笨剂的客观评价和提高制剂质量，并已逐步取代了常用的笨解时限检查。解时限检查。（一）指导原则（一）指导原则A. 重点用于难溶性药物，重点用于难溶性药物，一般指在水中微溶或不溶。一般指在水中微溶或不溶。B. 用于因制剂处方与生产工艺用于因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不稳定品种以及治疗造成临床疗效不稳定品种以及治疗量与中毒量相接近的口服固体制剂量与中毒量相接近的口服固体制剂（包括易溶性药物），对后一种情（包括易溶性药物），对后一种情况应控制两点溶出量（第况应控制两点溶出量（第 1点不应溶点不应溶出过多，如格列齐特片出过多，如格列齐特片 规定在规定在 60分钟与分钟与 180分钟时的溶出量分别相应分钟时的溶出量分别相应为不得多于标示量的为不得多于标示量的 50% 和不得少和不得少于标示量的于标示量的 75% ）。）。C. 检测方法一般有三种检测方法一般有三种，美英药典收载了流室法。，美英药典收载了流室法。转蓝法转蓝法浆法浆法小杯法小杯法转蓝法是各国药典收载的第一个转蓝法是各国药典收载的第一个溶出度试验方法，一般采用溶出度试验方法，一般采用 100pm ；采用转蓝法，对被测药物制剂来说具采用转蓝法，对被测药物制剂来说具有一定固定位置以保证固有一定固定位置以保证固 /液界面的恒液界面的恒定，其缺点在于释放液通过转蓝中时定，其缺点在于释放液通过转蓝中时，药物制剂固，药物制剂固 /液界面的流率不能保持液界面的流率不能保持恒定，且药物制剂中的胶体物或片剂恒定，且药物制剂中的胶体物或片剂碎片会在网眼上累积而产生阻塞现象碎片会在网眼上累积而产生阻塞现象，从而减少溶出液通过转蓝的流动。，从而减少溶出液通过转蓝的流动。浆法一般采用浆法一般采用 50pm ， 为了避免腐为了避免腐蚀并避免一些金属离子进入溶出液，一蚀并避免一些金属离子进入溶出液，一般用多氟烃作为保护层。只要浆液与溶般用多氟烃作为保护层。只要浆液与溶出槽规格精确度达到要求并控制适当的出槽规格精确度达到要求并控制适当的转速时，就能使溶出液保持层流状态，转速时，就能使溶出液保持层流状态，优于转蓝法，但浆法尽管可以得到较，优于转蓝法，但浆法尽管可以得到较好的流体动力学性质，它不能把药物制好的流体动力学性质，它不能把药物制剂固定在一个适当的位置上，特别是对剂固定在一个适当的位置上，特别是对于那些比重小的药物制剂，悬浮制剂难于那些比重小的药物制剂，悬浮制剂难控制，尚未统一方法。控制，尚未统一方法。小杯法小杯法 用于主药量用于主药量小的品种。转速一般为每小的品种。转速一般为每分钟分钟 25 100 转，稳速误转，稳速误差不超过每分钟差不超过每分钟 1转，溶转，溶出介质为出介质为 100 250 ml。流室法流室法 主要是模拟人主要是模拟人体的循环状态而设计的，流室法是把制体的循环状态而设计的，流室法是把制剂置于流动池中，将泵出的溶液通过该剂置于流动池中，将泵出的溶液通过该室，泵每小时能够抽引室，泵每小时能够抽引 240 900 ml的的溶出介质，标准流速为溶出介质，标准流速为 4ml/分，分， 8ml/分分， 16ml/分；本法对溶解低而剂量大的药分；本法对溶解低而剂量大的药物，特别是其饱和度超过溶出介质量（物，特别是其饱和度超过溶出介质量（900ml） 20%时此法显然较为优越，对那时此法显然较为优越，对那些用转蓝法和浆法存在饱和问题药物可些用转蓝法和浆法存在饱和问题药物可采用此法。目前，美国药典、英国药典采用此法。目前，美国药典、英国药典均收载作为法定方法。均收载作为法定方法。D. 溶出介质溶出介质 溶出介质的量应超过使药物饱和溶出介质的量应超过使药物饱和的介质所需要的量，至少为药物饱和时用量的的介质所需要的量，至少为药物饱和时用量的 5 10倍，这样便能接近溶出的最佳条件；固体制剂中药物倍，这样便能接近溶出的最佳条件；固体制剂中药物的溶出在一定程度上取决于溶出介质的性质，如的溶出在一定程度上取决于溶出介质的性质，如 pH值值、粘度、表面张力等；一般来说，酸性药物采用酸性、粘度、表面张力等；一般来说，酸性药物采用酸性溶剂，碱性药物采用碱性溶剂，如溶剂为缓冲液时，溶剂，碱性药物采用碱性溶剂，如溶剂为缓冲液时，应严格控制其应严格控制其 pH值在规定值的值在规定值的 0.05范围内；溶出介质范围内；溶出介质应尽量采用水，应尽量采用水， 0.1mol/L盐酸溶液或磷酸盐缓冲液（盐酸溶液或磷酸盐缓冲液（pH 3 8），）， 但由于溶出度是以溶解为理论，药物必须但由于溶出度是以溶解为理论，药物必须溶解在溶出介质中，但由于有些药物在上述溶剂中溶溶解在溶出介质中，但由于有些药物在上述溶剂中溶解度很小，在溶出介质中需要加入其他有机溶剂如乙解度很小，在溶出介质中需要加入其他有机溶剂如乙醇、异丙醇或加分散助剂如吐温醇、异丙醇或加分散助剂如吐温 - 80，十二烷基磺酸钠，十二烷基磺酸钠（ 0.5% 以下）应有文献根据，并尽量选用低浓度，必以下）应有文献根据，并尽量选用低浓度，必要时应与生物利用度作参考。要时应与生物利用度作参考。E. 由于溶出介质中溶解的气体由于溶出介质中溶解的气体，在，在 37 时会形成小气泡聚集在固时会形成小气泡聚集在固体制剂或颗粒表面，会使它们浮起体制剂或颗粒表面，会使它们浮起或阻止其与介质接触，从而影响药或阻止其与介质接触，从而影响药物的溶出，一般可用煮沸物的溶出，一般可用煮沸 5 10 分分钟来除气，各国药典规定溶出介质钟来除气，各国药典规定溶出介质的温度的温度 370.5 ，并且每只溶出介，并且每只溶出介质的温度差最大不超过质的温度差最大不超过 0.5 。 F. 转蓝法转速以转蓝法转速以 100pm为主，浆法以为主，浆法以 50pm为主，不为主，不管选用哪一种方法，均采用低速搅拌为宜。溶出量一般为管选用哪一种方法，均采用低速搅拌为宜。溶出量一