心力衰竭的发生机制

心力衰竭的发生机制v一种病理生理过程而不是一种疾病v心血管疾病最常见的死亡原因 英国： 45 65岁 近 20年增加了 1.5倍65岁以上 近 20年增加了 4倍美国：每年心衰住院病人 100万我国： 脑血管病、恶性肿瘤及心脏病为城 镇居民的前三位死因，占总死亡数的 60.3% v预后差： 5年生存率仅 50%，其恶性程度不低于癌症及艾滋病调控心排出量的三个变量：心室充盈量 心肌舒 缩 活 动 的 强 度和速度 心率 循环衰竭的概念心力衰竭的概念由于 心脏自身的泵血功能严重受损 ，表现为心排出量减少，不能满足组织的代谢需求，以及 神经体液调节活动异常 的病理过程，称为心力衰竭。原观点：心力衰竭是单纯的心脏工作性能低下引起的血流动力学紊乱90年代初 (1992)Packer MP提出解释心力衰竭进展的神经内分泌假说，认为心衰是 神经内分泌系统介导的，涉及心、血管、肾、骨骼肌等许多器官、组织的 慢性全身性适应反应 ，其代价是 心脏重塑和心功能进行性降低 。 第一节心脏泵血功能损害的适应和代偿机制 心脏 对工作负荷增加及神经体液调节改变的适应神 经 体液 调节 机制 对 心 泵 功能 损 害所引 发 的血流 动 力学 稳态 破坏 趋势 的适 应 组织 (肾 、骨骼肌等 )对 低灌流状 态 的适 应 代偿 失代偿一、心脏的代偿和适应迅速启动的代偿机制 (功能性调整 ) 缓慢持久的适应机制 (结构性改建 )心室负荷过重神经体液调节机制激活心肌肥大心输出量 静脉回心血量 心肌收缩能力 搏出量 心率 1、动用心功能贮备（ 1） 增加前负荷，通过异长调节 (Starling机制 )使搏出量增加。神经体液调节机制 钠水潴留容量血管收缩静脉回心血量 心室舒张末容量 (充盈压 )LV充盈压： 5 6 12 15mmHg肌小节： 1.7 1.9 2.0 2.2um心肌细胞收缩强度 ，搏出量利：心肌固有的自身调节机制，快速、应急性调节弊：左室舒张末容量只能增加 10%，代偿有限 充盈压的过度增加使 静脉淤血加重 ； 心腔半径增大使收缩期室壁应力增加，导致 心肌耗氧量增大 ； 舒张末压升高和心肌静息张力增大，增加了心脏舒张期血液灌注阻力，可致 心内膜下心肌缺血。 （ 2） 心肌收缩能力增强，通过等长调节使搏出量增加SNS EP、 NE R胞浆 cAMP PKA钙通道蛋白磷酸化Ca2 i 升高速率和幅度急性期，可维持心输出量和血流动力学稳态慢性期，心肌收缩力降低及心肌对儿茶酚胺的反应性降低，意义不大（ 3） 心率加快SNS 正性变时，正性变传导 HR 利： 维持心输出量弊： HR 150 bpmHR 170 180 bpm心肌耗氧量 ；冠脉血流临床应用： 阻滞剂 ，洋地黄2、心肌肥大与心室重构由于心肌细胞、非心肌细胞及细胞外基质在基因表达改变的基础上所发生的变化，使心脏的结构、代谢和功能都经历了一个模式改建的过程，称为心室重构（ ventricular remodeling） ,或心肌改建（ myocardial remodeling）。心肌肥大心肌细胞表型改变 非心肌细胞及 细胞外基质改建（ 1） 心肌肥大肥大：功能负荷增加导致器官大小的比值增大心肌细胞体积增大伴非心肌细胞及细胞外基质相应增多所致的心室重量或（和）室壁厚度增加。在细胞水平 心肌细胞体积增大 （ myocyte hypertrophy）在组织水平 心肌质量增加 （ myocardial hypertrophy） 压力超负荷性心肌肥大（向心性）容量超负荷性心肌肥大（离心性） 利：适应室壁应力的变化并最终使室壁应力 “ 正常化” 。 Laplace定律， S = pr/2h 弊：向心性肥大可致心肌缺血及舒张功能异常，而离心性肥大可致功能性二（三）尖瓣返流及收缩功能异常；由于心肌细胞表型改变及间质胶原增生，肥大心肌最终会由于继发的舒缩功能降低而走向衰竭，两类心肌肥大都会转向进行性心腔扩大。 （ 2） 心肌细胞表型（ phenotype） 改变由于所合成的蛋白质的种类变化所致的心肌细胞 “ 质 ” 的改变主要机制：同工型转换 (isoform switches)正常基因的表达改变（失活或活化）胎儿期基因被激活某些基因表达受到压制某些基因表达过度、缺失或突变如：线粒体基因（ mtDNA） 与核基因（ nDNA） 成分 变 化 mRNA水平 蛋白 质 水平 心肌肌球蛋白重 链 心肌肌球蛋白重 链 肌球蛋白 轻链 1胚胎 /心房型 心室型利 钠 多 肽 肾 上腺素受体 型胶原前胶原蛋白 型胶原前胶原 蛋白. 意义：v 正常功能改变 v 通过分泌的细胞因子和局部激素而相互作用，进一步促进细胞生长、增殖及表型改变，从而使细胞器发生了在蛋白质水平的变化。v 新近 (1999)发现 有些基因突 变对 机体是有利的， 如： 一磷酸腺苷脱氨 酶 -I(AMPD-I)基因突变 （ 3）非心肌细胞增生及 细胞外基质改建非心肌细胞（ 占 细 胞 总 数的 2/3 ）：成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞细胞外基质（ ECM）：结构糖蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖最主要的是 纤维 状的 I型和 型胶原 机械负荷多潜能间质成纤维细胞 心脏成纤维细胞 化学信号表达生长因子及其受体，促增殖表达 -SMA 和粘附分子使其能迁移、收 缩 ；表达 组织 蛋白 酶 D参与局部 RAS激活 分泌大量胶原及 ECM其它成分 ，调控胶原酶 的活性，促使胶原网络的生化改建及结构改建利：早期 型胶原 侧向连接伸展性及回弹性较好，对于心肌细胞肥大及肌束组合的重新排列十分有利后期 I型胶原 与心肌束平行排列可提高心肌的抗张强度，防止在室壁应力过高的情况下，心肌细胞侧向滑动而造成的室壁变薄和心腔扩大。弊： 心肌的僵硬度增大，心肌收 缩 的内阻力增大妨碍血管扩张和血流量增加 （ 4）心肌改建的细胞和分子机制 刺激心肌肥大和改建的信号及其整合机械信号刺激信号 化学信号代谢信号 跨膜信号传递：化学信号 受体 蛋白激酶（ PKC）机械信号 刺激生长因子释放激活应力感受器细胞骨架 即刻早期反应基因 (immediate early gene)激活：v 30分钟内作为原癌基因的即刻早期基因 (如 c-fos,c-myc,c-jun,egr1及 c-ras)激活；v 6 12小时，胎儿期表达的基因重新激活 (如 MHC)， 而相应的成年心脏表达的一些基因部分失活 (如 -MHC)， 导致同工型转换；v 12 24小时，无同工型转换的固有基因上调（如肌球蛋白轻链 -2、 心肌肌动蛋白）；v 24小时后，心肌细胞内蛋白质及 RNA总量增加，细胞体积开始增大。肥大性反 应 牵 拉 Ang 蛋白 质 合成蛋白 质 含量DNA合成即刻早期基因表达（ c-fos等）胎儿型基因表达（ ANF等）生 长 因子基因表达 （ TGF-等）AT1受体阻滞 剂 的阻断作用 有 有 牵拉和血管紧张素 所引起的心肌细胞肥大性反应的比较最近研究表明：心肌重塑可由基因突变启动如过度表达一种肌浆网钙结合蛋白（钙隐蛋白）的小鼠会发生适应性左室肥厚；而过度表达人 2肾上腺素受体的小鼠，其心肌收缩力显著增强，不发生左室肥厚，舒张性能增强。心肌重塑可由内在（基因异常）和外部（调节信号）两类因素启动。改建刺激机械性神经体液性细胞因子血管紧张素儿茶酚胺内皮素多肽生长因子炎症细胞因子NO心肌改建心肌肥大表型改变细胞外基质改变功能改变心肌细胞 非心肌细胞3、心肌细胞生长传统的观点认为，心肌细胞是终末分化细胞，不进入细胞周期。最近的研究结果证实，有 15% 20%的心肌细胞保留有复制分裂的能力。 （二）神经内分泌系统激活1、交感神经系统活性增强及血浆儿茶酚胺浓度升高机制：抑制性传人信号减弱和兴奋性传人信号增强压力感受器、心肺感受器化学感受器代谢感受器利： v 心肌收缩力 ，心率v RAS激活，肾血管收缩，血管加压素释放 钠水潴留 回心血量v 阻力血管收缩，维持血压并保证重要器官的灌注失代偿 : 使心室的前、后负荷增重及心肌耗氧量增大； 通过 1肾上腺素受体和 肾上腺素受体介导的直接作用，使心肌细胞及成纤维细胞表型改变