浙江省大学生科技创新项目申报书2

浙江省大学生科技创新项目申 报 书创 新 项 目 名 称 ： 新型释药系统渗透泵控释胶囊的制备 创新项目负责人： 万常伟 学 校 名 称 ： 温州医学院 申 报 日 期 ： 2008 年 9 月 21 日 项 目 类 别 ：个人项目 团队项目浙江省大学生科技创新基金管理委员会 制1填写说明1申报书要按照要求，逐项认真填写，填写内容必须实事求是，表达明确严谨。2格式要求：申报书中各项内容以 Word 文档格式填写，表格中的字体为小四号仿宋体，1.5 倍行距；表格空间不足的，可以扩展或另附纸张；均用 A4 纸双面打印，于左侧装订成册。3申报书由所在学校领导审查、签署意见并加盖公章后，一式三份（均为原件），报送浙江省大学生科技创新基金管理委员会办公室。2项目名称 新型释药系统渗透泵控释胶囊的制备项 目 性 质 （）基础研究 （）应用基础研究项 目 来 源 （）自主立题 （）教师指导选题起止时间 自 2009 年 1 月 至 2010 年 7 月姓名 年级 所在院系、 专业 联系电话 内容主 持 人 万常伟 2007 药学项目负责人，负责项 目的联络和实施李剑波 2006 仁济药学负责实验操作厉 星 2006 仁济药学负责实验操作，数据 处理，整理资料王 艺 2006 仁济药学负责实验操作申请人或申请团队 成 员杨栋 2007 药学负责实验操作，数据 处理，整理资料姓名 职称 职务 部门 专业领域傅红兴 讲师 药学院药剂 教研室 药物新剂型与新制剂赵应征 副教授 药剂教研室 主任 药学院药剂 教研室 新型给药系统研究指导教师情况何文斐 讲师 天然药物教 研室 创新药物研制3一、申请理由（包括自身具备的知识条件、自己的特长、兴趣、已有的实践创新成果等）项目主要负责人万常伟工作认真，曾担任过学生会干部，态度严谨，责任心强，参加过多个校内开放性实验，且学有余力，对从事科学研究有浓厚的兴趣。主要成员李剑波具有较强的工作事业心，曾担任多项学生会干部，组织能力和责任心较强，参加过校内多项开放性实验，动手能力较强；主要成员厉星曾担任多项学生会干部及社团联干部，沟通能力强，校内人际关系好，具有相当强的工作能力，是一位责任心非常强的女生，对科研也有很大的兴趣。王艺同学做事态度严谨，学习认真踏实，严于律己，并曾担任多项学生干部，具有较强的工作能力和责任心。成员杨栋同学具有较强的责任心，认真负责，工作热情，具有较强的实验动手能力，严于律己。由于有共同的药学背景和科研兴趣，使我们这个团队走到了一起。我们这个团队是一个工作认真负责，严谨踏实、和谐的团体，其中三位成员曾在一起从事过该渗透泵胶囊壳的制备工作，具有良好的工作经验和实践基础；团队中三位成员目前已经开始在上药剂这门课程了，对本课题相关的专业知识也有了更多的了解。因此我们团队专业基础好，工作能力强，并有满腔的热情。作为药学系的学生，我们专业基础知识扎实，具备一定的动手操作能力，能熟练的操作各种实验仪器及设备；同时我们还拥有经验丰富的药剂学老师指导，他们的专业知识和能力将帮助和指导我们朝着正确的方向前进。在时间上，我们有大量的课余时间可以利用，寒暑假也是我们可以充分研究和利用的时间。我们非常希望能在自己的专业领域得到较高水平的锻炼，借此机会我们特申请了该科技创新项目。4二、项目方案（包括项目的训练目标、前期准备、组织实施、过程管理、实践环节、教师指导、项目结题等）训练目标：通过该项目研究，能使我们更加加深对进行药学科研的认识和了解；锻炼自己的实验动手能力；熟悉在高校或企业中进行科研的一些基本知识，并且培养自己在数据处理、文字和材料整理的能力。前期准备：本项目为教师指定课题，该课题在前期已经做了相关研究，已经初步确定了主要渗透泵胶囊壳的囊材，并且已经能够制备出形状与市售的普通胶囊壳非常接近的胶囊壳，但对于本项目选定的药物硝苯地平，相关的原辅料制备渗透泵胶囊剂研究还没有进行过。前期准备工作如下：立项的背景和意义1新型释药系统的开发已成为当今新药开发的一个“金矿”当今世界医药研发市场，开发成功 1 个上市的新化合物实体平均约需花费 1012 年，耗用资金约 68 亿美元。除非该新药是“重金矿” （大多数新药则不是） ，销售峰值难以超过 10 亿美元/年。而开发一个现有药物新制剂，只需 5000 万美元、36 年，销售峰值仍可达 35 亿美元/年。因此开发新型药物释药系统(Drug Delivery System，DDS)较开发新化合物实体相比，具有成本小、周期短而见效快的特点。目前，全球已有 350 多家公司从事释药系统的研发。新释药系统市场约占整个制药工业的 10%，药品销售额约占全球药品销售的 20%。药物研发目前进入了制剂创新时代，药物释药系统已走在药物创新的最前沿，成为市场主导，推动着全球医药产业的发展。为顺应世界制剂技术创新的新形势，加速药物新剂型与新制剂的研究，增加新型缓控释方法，我们应用渗透泵释药原理与胶囊制剂相结合，开发一种新型的渗透泵控释胶囊剂，相关的研究国内外报道较少。2渗透泵控释制剂在现代药物制剂中的应用及渗透泵控释胶囊的优势渗透泵制剂属于药物制剂中的缓/控释制剂，系用渗透压原理制成的一类制剂。口服渗透泵制剂以其独特的释药方式和稳定的释药速率引起人们的普遍关注，是迄今口服控释制剂中最为理想的一种缓/控释制剂。5渗透泵制剂中目前最常见的为渗透泵片剂。渗透泵片大小及形态与普通片剂相同，将固体药物与赋形剂压成药物的芯，外包一层可以透水的不溶性多聚物薄膜衣，在膜上用激光开一小孔（或加入水溶性致孔剂）制成。当药物进入胃肠道中，衣膜选择性地使水透入溶解药物，使药片内部渗透压高于外部胃肠液，且药物不能透过包衣膜释放，药物溶液只能自小孔中缓慢释放出来。因此，渗透泵制剂具有持续缓慢控制药物释放的功能，且药物的释放速度恒定，不受胃肠道 pH 环境、胃肠道蠕动等的影响，药物吸收速度主要受到药物释放速度限制，因此血药浓度波动范围小，避免产生血药浓度峰谷现象，可降低药物的不良反应，提高药物疗效。目前已研究开发的口服渗透泵型制剂有单室和多室渗透泵片。但无论是单室还是多室渗透泵片，均具有对设备要求高、制备工艺复杂、药物限制因素多等缺点。与之相比，渗透泵控释胶囊剂优势明显：（1）制备工艺相对简单。渗透泵片的制备中，一个片芯的制备就是一个复杂的工艺过程，包括原辅料的粉碎、过筛、混合、制粒、烘干、整粒、添加润滑剂、压片；压片时也有压力、速度、冲模的选择等问题；压成的片剂还有松片、裂片、硬度过大、花斑、粘冲、重量差异大等问题；片芯处方复杂，包括填充剂、粘合剂、润滑剂、渗透促进剂等。片芯完成后，再进行渗透泵衣膜的包衣，包衣膜处方和工艺的选择也是一个复杂的过程，而且制备过程中一般需要借助激光打孔机制备释药孔，因此工艺复杂、成本高昂。而渗透泵胶囊剂，只需选择适合囊材和工艺制备渗透泵胶囊壳，如选择胃肠道内不溶性材料及致孔剂，通过一定的蘸胶工艺，制备胶囊壳，再通过机械或激光打孔制备相应的释药孔，即可作为渗透泵胶囊剂的囊壳了；在制备渗透泵胶囊剂时，只需按胶囊剂的制备原理，将药物与一定的渗透促进剂混合，通过制粒或不制粒，灌入胶囊壳中，密封后即可得渗透泵胶囊剂。此渗透泵制剂中药物与胶囊壳可以分开制备，制备过程中无需压片和包衣工序。 （2）药物选择灵活。渗透泵片剂由于受片剂体积、药物溶解度的限制，因此一般适合于剂量小、溶解度适中（50300gL -1水）的药物，剂量大、溶解度过高或过低的药物，均不适于制备成渗透泵片。而渗透泵胶囊剂可以通过选择不同的胶囊壳大小，来安排药物的主药含量，对不同溶解度的药物，可以通过胶囊壳内环境的 pH 值或同离子情况来进行调节；选择不同的释药孔大小，也可调控药物释放速度的快慢。因此渗透泵胶囊剂可使药物的选择范围比渗透泵片要广，为一些不适合制成渗透泵片剂的药物制备成渗透泵制剂提供了新的方法。 （3）处方简单。片剂因其复杂的工艺过程，决定了片剂的处方中必须加一定的粘合剂、崩解剂、润滑剂等辅料，而胶囊剂制备工艺简单，无需压片，即可灌装，因此大大简化辅料选择，节省成本，简化工艺操作，提高6生产效率。其他，制备成胶囊剂还可以避免药物与胃肠道表面直接接触，有利于降低药物对胃肠道的刺激等作用。因此，渗透泵胶囊的开发与渗透泵片剂相比，具有药物选择范围大、处方简单、制备工艺简略、成本低、效率高等优点，开发成功，将具有广阔的市场应用前景。3以硝苯地平为模型药物，进行渗透泵胶囊剂的开发硝苯地平（Nifedipine）为二氢吡啶类钙离子拮抗剂，可以扩张末梢动脉血管，降低末梢血管阻力，因此可降低已升高的血压。临床主要用以治疗高血压和心绞痛（包括变异型心绞痛、不稳定型心绞痛、慢性稳定型心绞痛） 。硝苯地平降压疗效可靠，价格便宜，服药顺从性好，自上市以来一直受到医生和患者的欢迎，国际市场上销售形势较好，现已成为治疗高血压、提高高血压病人生活质量的一线药物，价格低廉，非常适合于广大发展中国家需长期服用药物降压的患者。近年来市场上的虽然抗高血压药物越来越多，但硝苯地平控释片依旧保持较快的增长势头。硝苯地平渗透泵片是当前新型药物与释药系统销售量名列前茅的四个品种之一，销量排名全球抗高血压类药物第二。尤其我国已步入老龄化社会，目前高血压患者数量约为1.5 亿人，中、老年高血压患者约有 7 千万8 千万人。硝苯地平适合于老年人降压使用，这将有助于其市场销售量的不断上升。市场上硝苯地平制剂有普通片剂、缓释片和渗透泵控释片。普通片剂需一日给药三次，每次 10 mg，病人给药次数多，容易疏漏，血中药物浓度波动大，药效不稳定，病人顺应性差。有研究报道，长期服用硝苯地平控释片，较服用普通片剂和其它抗高血压药物，病人生存时间要长，并发症少，生活质量好，因此病人给药顺应性也较好。因此，本研究主要目的为开发一种新型渗透泵胶囊型给药系统，并以硝苯地平为原料药，开发该新型的口服渗透泵胶囊剂。该给药系统可实现药物的长时间控制释放，实现减少给药次数，降低药物血药浓度波动，减少副作用，提高患者生存质量和给药顺应性，并可为其它类药物制备成该渗透泵制剂提供了新的途径；与渗透泵片剂相比，渗透泵胶囊可以简化处方和制备工艺，节约成本，设备要求低，劳动效率高。本项目对我省、我国甚至全世界给药系统的开发，都具有重要意义。本项目研究为开发该新型释药系统奠定了基础，硝苯地平等药物的控释制剂开发，也具有广阔的市场前景和潜在的良好经济效益。7组织实施：本项目主要由学生来主持和参与完成，但在必要的地方需要指导老师的帮助和指导；项目负责人将负责项目的申报和总的联系、执行和项目管理，各成员配合项目负责人进行实验的设计和操作研究。本项目主要开发内容具体如下：1、渗透泵胶囊壳的制备。选择合适的囊材、致孔剂、增塑剂、释药孔孔径及制备工艺，制备渗透泵胶囊壳；2、硝苯地平药物原料及渗透控释胶囊制剂的高效液相法含量测定方法摸索，进行分析方法的精密度、稳定性，药物测定的回收率研究；3、硝苯地平渗透泵胶囊剂的处方和制备工艺研究，筛选药物合适的渗透泵促进剂及制备工艺；4、硝苯地平渗透泵胶囊的体外释放度研究，与硝苯地平渗透泵片释放度相比较，摸索释放度试验方法，研究释放介质、释放条件、参数及药物在释放介质中的含量测定方法；5、渗透泵胶囊释放机理研究。结合扫描电镜、显微镜检查等设备，对渗透泵胶囊的显微结构和囊膜厚度等进行观察测定，对药物释放曲线进行线性拟合，探索其控释机理，为该释药系统的进一步完善研究打下基础。开发渗透泵胶囊，制成制剂产品，为该释药系统及硝苯地平新型渗透泵控释胶囊剂的开发研究打下基础。本项目的技术关键为：设计研究出渗透泵胶囊壳、硝苯地平含量测定方法、难溶性药物的渗透促进剂选择、药物装填形式，同时确定其释放度测定方法和进行体外释放度的研究。制备渗透泵胶囊剂，可以免去渗透泵片剂处方、工艺复杂，对设备要求高（激光打孔机）等缺点，极大简化了制剂的处方设计和生产工艺。本研究可为探索此类释药系统的开发及该抗高血压药物渗透泵胶囊的开发奠定基础。过程管理和实践环节：本项目用时一年半时间，期间主要的研究内容有：渗透泵控释胶囊壳的制备、硝苯地平原料含量测定方法摸索、硝苯地平渗透泵胶囊的处方和工艺研究、渗透泵胶囊释放度和制剂含量测定研究、渗透泵胶囊的控释机理研究、整理资料，发表论文和申请专利，提供项目结题材料。8研究方案：（一）渗透泵胶囊壳的制备：单纯在普通胶囊壳外涂控释层已被证实对药物的控释效果并不理想，囊材明胶容易堵塞释药孔。因此我们要选择不溶性的囊材，如醋酸纤维素、乙基纤维素等，结合增塑剂甘油、聚乙二醇和致孔剂等，制备囊壳；并对胶囊壳进行机械打孔，用可溶性囊材将释药孔封闭。通过实验，获得最佳的囊材种类、控释膜材料和制备工艺。（二）硝苯地平原料及控释胶囊制剂含量测定方法摸索：1原料药的含量测定：参考文献，色谱条件为：色谱柱：C 18（3.9 mm150 mm，4m） ，流动相：V（甲醇）：V（三乙胺缓冲液，pH 5.20）= 68：32，流速：1 ml/min，检测波长：237 nm，进行 HPLC 检测。硝苯地平以甲醇为溶剂，地西泮为内标，配制一定浓度的硝苯地平溶液，进行含量测定。对测定方法进行验证，确定最佳检测条件和色谱参数，制备标准曲线，精密度、稳定性，确定原料药的含量测定方法；2辅料干扰试验：按照处方量称取各辅料溶于甲醇中，在波长 200500 nm 处扫描，确定在药物最大吸收波长附近，辅料对测定有无干扰，并进行硝苯地平回收率试验，高效液相法测定含量，进行验证；3渗透泵胶囊的含量测定：渗透泵胶囊剂的药物含量和释放度测定可以参考原料的高效液相含量测定方法。（三）硝苯地平渗透泵胶囊的制备：1促渗透剂的选择：选择乳糖、氯化钠、蔗糖、聚氧化乙烯等作为渗透促进剂，探索不同的渗透促进剂与药物的比例，选择不同的渗透泵胶囊壳大小；2制备工艺摸索：研究粉末直接混合后填充和制粒后填充对药物释放的影响；（四）硝苯地平渗透泵胶囊的释放度试验：参考中华人民共和国药典2005 年版二部释放度测定方法及相关文献报道，采用释放介质为水 1000 ml（含十二烷基硫酸钠 SLS0.02%） ，转篮法，转速 50 r/min 或 100 r/min，介质温度(37.00.5)分别于 1，2，4，6，10，14，18 和 24h 取样 5 ml，同时补充等体积同温释放介质，过 0.45 m 微孔滤膜后适当稀释，以释放介质为空白，按照渗透泵胶囊的含量测定方法测定吸收峰面积，计算硝苯地平的累积释放度。最终确定硝苯地平渗透泵胶囊的处方和制备工艺。9（五）给药系统释药机理的研究：对释药前后的胶囊壳进行扫描电镜检查，观察其表面微细结构的变化；采用显微镜对药物控释膜厚度进行测定；并对释放曲线进行线性方程拟合，确定药物的零级释放机理。本实验技术路线为： 原 料 含 量 测 定 制 剂 处 方 研 究 制 剂 工 艺 研 究 渗 透 泵 胶 囊 释 药 机 理 研 究 释 放 度 研 究 制 剂 含 量 测 定 渗 透 泵 胶囊 壳 制 备 渗透泵胶囊壳制备示意图：图（1）图（2） 图（3）图（4） 图（5）上述图（1） ，表示了渗透泵胶囊壳的制备过程：a.先将囊膜材料溶解，此过程在普通胶囊壳的制备中称为溶胶；b.蘸上囊膜材料胶液；c.风干胶液；d.在胶囊壳上任一部位打10一释药孔；e.释药孔用可溶性囊材密封；f.最后将胶囊壳风干、拔壳、切割、整理，即得渗透泵胶囊壳。图（2）为理想的渗透泵胶囊剂模型：外观同普通胶囊，但具有渗透泵控释性能的渗透泵胶囊壳；图（3）和图（4）为前期摸索中我们已经制备得到的具有一定渗透泵控释性能的胶囊壳；图（5）为市售的普通胶囊壳，从外形上来看，我们制备的渗透泵胶囊壳（如图（3） 、图（4） ）与市售普通胶囊壳已经非常接近。计划进度安排2009.12009.7 渗透泵控释胶囊壳的制备研究；2009.32009.7 硝苯地平原料和制剂的含量测定方法摸索；2009.62009.12 硝苯地平渗透泵胶囊的处方和工艺研究；2009.62010.2 渗透泵胶囊释放度和制剂含量测定研究；2009.82010.2 渗透泵胶囊的控释机理研究；2010.22010.7 整理资料，发表论文和申请专利，提供项目结题材料。教师指导：本项目由指导老师傅红兴提出，本项目在前期做了大量的相关研究，以扑热息痛为原料药，制备了渗透泵胶囊，并进行了多次 24 h 药物释放度研究，相关的基础知识和经验，将为本实验的顺利进行打下基础。项目结题：本项目已申请发明专利一项（申请号：200810062288X ，发明人中有三人为该项目组成员） ，本项目结题将再申报发明专利一项，提供结题报告一份，提供产品实物，并发表相关文章一篇。11三、学校提供条件（包括项目开展所需的实验实训情况、配套经费、相关扶持政策等）座落于药学院的学校分析测试中心拥有全自动 Ag