生血宁片肿瘤贫血放射治疗的应用

肿瘤相关性贫血1肿瘤相关性白细胞减少2叶绿素衍生物的基础药理学研究3生血宁片基础药理学研究4目 录5生血宁片临床研究肿瘤相关性贫血1肿瘤相关性白细胞减少2叶绿素衍生物的基础药理学研究3生血宁片基础药理学研究4目 录5生血宁片临床研究肿瘤相关性慢性病贫血，又称癌症慢性贫血，是多种恶性肿瘤（乳腺癌、淋巴瘤等）致红细胞寿命轻到中度缩短， 铁代谢异常 ，红细胞生成素（ EPO)减少和细胞因子所致的 骨髓对贫血代偿不足 引发的一种贫血。肿瘤相关性贫血(cancer-related anemia)癌性贫血特点骨髓贮存铁增加，铁利用减少血清铁低，总铁结合力正常或降低，铁蛋白增高。正常细胞性或小细胞低色素性贫血肿瘤细胞肿瘤细胞免疫系统免疫系统被激活被激活贫血细胞因子 (TNF, IL-1a/b, IFN-g)减少 减少 抑制EPO生成 铁利用 BFU-E（红系爆式集落形成单位） CFU-E（红系集落形成单位） TNF 巨噬细胞巨噬细胞吞噬红细胞作用异常红细胞生成肿瘤放化疗引起骨髓抑制及肾毒性造成 红细胞系损伤肿瘤相关性贫血(cancer-related anemia)贫血分级肿瘤相关性贫血(cancer-related anemia)NCI0（正常）1（轻度）2（中度）3（重度）4（危及生命） 11.09.5 - 10.98.0 - 9.46.5 - 7.9 6.5* WNL within normal limits 14.0-18.0g/dL （ 男）男）12.0-16.0g/dL （ 女）WHOWNL *10.0 - WNL8.0 - 10.06.5 - 7.9 6.5ECOG 中国 CALGB GOGWNL10.0 - WNL8.0 - 10.06.5 - 7.9 6.5WNL10.0 - WNL8.0 - 10.06.5 - 7.9 6.5WNL9.1 - WNL6.1 - 9.13.1 - 6.0 3.0WNL10.0 - WNL8.0 - 10.06.5 - 7.9 6.5NCL：美国国立癌症研究院ECOG：美国东部肿瘤研究和开发组织CALGB：美国肿瘤白血病研究组GOG:美国妇科肿瘤研究组肿瘤相关性贫血(cancer-related anemia)对生存和死亡的关注 工作的能力身体健康享受生活情绪良好与家人关系亲密照顾家庭与家人和朋友保持联络预后差贫血作为强烈的选择压力新的变异体凋亡潜力下降，血管增生潜力上升 对治疗抵抗化疗 /放疗促进基因组不稳定性 （通过点突变、基因扩增、和染色体重排）增加基因变异的数目（ 被配对基因抑制的 隐含基因变异）肿瘤乏氧加速肿瘤进展增加远距离转移癌性贫血影响预后肿瘤相关性贫血(cancer-related anemia)肿瘤相关性贫血1肿瘤相关性白细胞减少2叶绿素衍生物的基础药理学研究3生血宁片基础药理学研究4目 录5生血宁片临床研究肿瘤相关性 白细胞减少Correlation between tumor leukopenia概述肿瘤相关性白细胞减少是指因肿瘤及放化疗引起的周围白细胞计数持续下降，长期低于 4000/mm3（ 410 9/L）以下。肿瘤相关性 白细胞减少Correlation between tumor leukopenia肿瘤相关性白细胞减少病因 某些肿瘤骨髓转移 肿瘤相关性脾功能亢进 放化疗后骨髓抑制致白细胞减少骨髓抑制是放化疗的主要毒副反应之一，其中以白细胞减少最为常见，甚至发生粒细胞缺乏症，引起严重感染、贫血、免疫功能进一步下降。不仅导致原有的治疗方案无法完成，甚至造成肿瘤细胞增殖、扩散、转移。因此在放化疗过程中预防和治疗白细胞下降非常必要。肿瘤相关性贫血1肿瘤相关性白细胞减少2叶绿素衍生物的基础药理学研究3生血宁片基础药理学研究4目 录5生血宁片临床研究叶绿素及其衍生物在医药上的应用 叶绿素在光、热、酸及碱的作用下易降解生成一系列二氢卟吩化合物。除光合作用外，叶绿素衍生物还具有促进造血功能、抗肿瘤、杀菌、抗病毒、抗诱变、保肝及抗溃疡等多方面的生物活性。 自 20世纪 30年代以来，叶绿素及其衍生物因其具有理论研究和药用价值，成为医学研究的重要课题，对其进行深入的开发研究具有十分重要的现实意义。生血宁片治疗肿瘤相关性贫血及白细胞减少的药理学基础叶绿素铁络合物抗贫血及白细胞减少的早期研究1、瑞士伯尔尼大学药理学研究所主任 Burgi博士最早用叶绿素铁络合物治疗了 126例贫血病人，所有病例血象方面疗效显著，且病人食欲增强，同时病人的一般状况均表明效果显著。资料来源 药学实践杂志 2001.19（ 5） 叶绿素衍生物的生物活性研究展 2、 Borisenko等在不同动物模型上证明叶绿酸钠确有促进造血作用。 Borisenko AN etal:vrachebnoe Delo 1965,(9):44;CA 1966,64:7249f3、 Aoki等在 20世纪 30年代已证实，叶绿素能被机体用来促进血红蛋白的再生。 Breano JC: Econ bot 1955, 9: 34、 Fukuta报道：试验证明，静脉注射（ 2mg/kg）铁叶绿酸可使中性粒细胞增加 2倍，铁叶绿酸引起的粒细胞增多是动员中性粒细胞（受神经调节抑制）的结果。临床试验证明较大剂量的铁叶绿酸与静脉注射 0.5mg/kg钴叶绿酸升高粒细胞效果相似。 Fukuta H et al:Proc Int Congr Hematol,8th,Tokyo,19601,291 5、日本学者春日井升报道：叶绿酸的铁络合物对化学物质及辐射引起的白细胞减少有预防和治疗作用。春日井升：药学杂志 1964， 84（ 12）： 1152生血宁片治疗肿瘤相关性贫血及白细胞减少的药理学基础叶绿素铁络合物抗贫血及白细胞减少的早期研究6、 Seelich研究证实：铁叶绿酸对由苯二磷酸乙基乙酸亚胺引起的白细胞减少有预防作用，而红细胞、血红蛋白、血小板、网织红细胞也不会下降。皮下注射 0.5ml0.4%叶绿酸的小鼠能耐受致死剂量的 X-射线辐射。 Seelich F et al:Acta Unio Int Contra Cancrum1960,16:12147、 Novoselova研究证明，雄性大鼠受 Y-射线照射后皮下注射脱镁叶绿酸有助于成熟细胞自骨髓中排除。 Novoselova GS et al:Nauch Tr,Leningrad Lesotekh Akad 1969,119:93;CA 19708、足迟辉夫研究证实，肿瘤病人放疗时静注铁叶绿酸钠、钴叶绿酸钠和口服铁叶绿酸钠，铜叶绿酸钠及钴叶绿酸钠混合物可减轻放疗的副作用，如外周血细胞减少，血浆蛋白变化，放射毒血症等，同时可防止肝功能的损害。足迟辉夫：新药临床 1969， 18（ 9）： 12719、福田肇研究证实，叶绿素铁盐能有效促进白细胞的释放。福田肇： 日本血液学会杂志 21：517， 195810、 日本药品集 （ 1979版和 1982版）载，铁叶绿酸钠是良好的血细胞赋活剂，有刺激骨髓、促进生血、参与血红蛋白合成的作用，对血液三系均有升高作用。 日本药品集 （第六版） 185-186研究方向 叶 绿 酸具有拮抗骨髓抑制，恢复造血功能作用。研究人发 表期刊Huang Y,et al .Complement factor B gene regulation: synergistic effects of TNF-alpha and IFN-gamma in macrophages.J Immunol,2002,5:2267-2635试验结 果 实验动 物 AA模型，小鼠脾 H2-Bf的 mRNA基因表达上 调 ，口服叶 绿 酸 钠盐 可下 调 AA模型小鼠 H2-Bf的 mRNA基因表达以及降低 AA模型小鼠 IFN- 、 TNF-a含量。H2-Bf与二 选 一的 补 体通路激活有关，能被 IFN- 、 TNF-a上 调 ，叶 绿 酸 钠盐下 调 小鼠 H2-Bf的 mRNA基因表达，可降低 AA模型小鼠 IFN- 、 TNF-a含量，有效降低 对 造血干、祖 细 胞的抑制作用。结论 AA患者骨髓及外周血中 IFN- 、 TNF-a水平明 显 提高是造成造血功能衰减的原因之一。 针对 再生障碍性 贫 血 动 物，叶 绿 酸 钠盐 可以下 调 IFN- 、 TNF-a细胞因子的水平，从而拮抗骨髓抑制作用，恢复造血能力。叶绿酸钠抗贫血作用的国外研究叶绿酸钠抗贫血作用的国外研究 研究方向 叶 绿 酸 钠 具有促 进 骨髓 间 充 质 干 细 胞增殖分化， 调节 免疫力，回复造血功能的作用研究人发 表期刊Li-ming et al. Effects of sodium copper chlorophyllin on mesen-chymal stem cell function in aplastic anemia mice. Chin J Inter Med, 2013, 5:360-366试验 方法及 结 果 实验动 物 AA模型，再障 BALB/c小鼠随机分 为 六祖 :治 疗组 三 组 ，分 别 用25， 50， 100mg/kg/day叶 绿 酸 钠 ；阳性 对 照 组 两 组 ，一 组 用 环孢 霉素A(CsA)，另外一 组 不用任何 药 物；正常 组 ，无 辐 射的健康小鼠。在 辐 射 4天后，开始灌胃叶 绿 酸 钠 和 CsA20天， 检测计 量外周血 细 胞数和化 验 CFE-F；在治 疗过 程中， 观 察骨髓 间 充 质 干 细 胞在骨 诱导 性媒介中形成 钙质节 点的能力；通 过 酶 联 免疫吸附 试验 和流式 细 胞 术 分析骨髓 间 充 质 干 细胞在 T淋巴 细 胞中的免疫抑制效 应 。与未 经处 理正常 组 相比，灌胃中、高 剂 量叶 绿 酸 钠 的小鼠，外周血白 细 胞和血小板 计 数都增加， CFU-Fs 数增加。叶 绿 酸 钠 治 疗组 ，其骨髓 间 充 质干 细 胞在骨 诱导 性媒介中形成 钙质节 点能力升高。在 T cell MSC共培养中， FOXP3+T 细 胞增加。叶 绿 酸 钠 治 疗组 ， 细 胞 转 化生 长 因子 1升高。结论 这项 研究 结 果表明，叶 绿 酸 钠 不 仅 可以促 进间 充 质 干 细 胞的增殖和分化，而且可以提高再生障碍性 贫 血小鼠的免疫 调节 能力。叶绿酸钠抗贫血作用的国外研究叶绿酸钠抗贫血作用的国外研究 铁叶绿酸钠清除自由基保护细胞韩国首尔延世大学生物技术系 、韩国龙仁市明知大学生物信息与生物科学系、韩国水原市亚洲大学医学院医药科学专业的知名学者 JE WOOKYU 等对铜叶绿酸（ CHL）和铁叶绿酸钠（ FeCe6）这两种叶绿素衍生物的抗氧化能力，以及它们针对人体 T-淋巴细胞中 ROS细胞毒性的不同细胞保护作用进行了系统的研究，其成果发表在国际杂志 自由基研究 2010年 44期第 6卷。铁叶绿酸钠是一种有效地 ROS（活性氧）清除剂 铁叶绿酸钠 直接分解 H2O2阻止 H2O2诱导的细胞死亡 铁叶绿酸钠 能影响 ROS存在时的胞内信号梯级递减 铁叶绿酸钠 是一种人类与氧压相关的多种疾病起治疗作用的抗氧化剂 Differential cytoprotective effect of copper- and iron-containing chlorophyllins against oxidative stress-mediated cell death Free Radical Research, June 2010; 44(6): 655667叶绿酸钠抗氧化的国内外研究叶绿酸钠抗氧化的国内外研究 叶绿酸对氧化损伤的防护作用及其机制 中华内科杂志 2012年 第 51卷 第 6期 466-470叶绿酸 H2O2处理后，细胞存活率下降 50%，经过 2.92mg/dl叶绿酸预处理 12小时再暴露于 H2O2环境中，细胞存活率提高至 85%细胞存活率H2O2损伤后自由基清除作用通过人脐静脉血管内皮细胞内自由基检测，通过电子自旋共振波谱共振强度高低表示自由基相对浓度。当 H2O2损伤 1小时之后，自由基信号强度明显增强（ 115GS），较正常高出5倍以上。而经叶绿酸处理后，自由基信号明显减弱 (50GS)。0.58mg/dl11.69mg/dl叶绿酸可使人脐静脉血管内皮细胞中HO-1（血红素加氧酶） mRNA水平持续升高，在 2.92mg/dl最为显著，而 HO-1表达增强，可促进胆红素生成增多，从而可明显增强自由基清除功能。对HO-1表达影响叶绿酸钠抗氧化的国内外研究叶绿酸钠抗氧化的国内外研究 肿瘤相关性贫血1肿瘤相关性白细胞减少2叶绿素衍生物的基础药理学研究3生血宁片基础药理学研究4目 录5生血宁片临床研究瑞克生血宁片 科技领先的新一代抗贫血药 国家中药二类新药 （批准文号：国药准字 Z20030088） 国家医保独家品种 （全国医保乙类 225号） 国家科技进步二等奖 （证书号 2004-J-234-2-05） 国家火炬计划（项目编号 2002EB021007） 国家新药基金资助项目（合同号 92-26-N） 国家科技创新基金项目（项目代码 00C2621