治疗慢性心功能不全的药物ppt课件(1)

治疗 慢性心功能不全 的药物进展Progress in Drug Therapeutics of Chronic Cardiac Dysfunction* 1第一节 概述一、 CHF 的病理生理机制和临床常用药物作用的环 节一） N-内分泌变化和心肌重构图 1 Date 2慢性心功能不全 Cardiac glyco.Inotropics CO 心室充盈压 血管收缩 Vasodilators水钠潴留 Diuretics-Blocker 交感 N张力 RAAS ACE IARB Ald antagonist心脏重构Date 31. 受体信号转导的变化 -受体下调正常时 CHF时心肌细胞膜 :1受体为 70 80 502、 为 20 30 50（但 反应性 部分与 G蛋白脱偶联） Date 4 受体激酶（ ARK1） 活性升高，增加 1受体的磷酸化，是 受体脱敏感的重要原因。治疗可考虑：受体 剂美托洛尔，卡维地洛拮抗过高的交感神经活性 , 上调 1受体。 心肌重构Date 52、 Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) Ang ： 强的血管收缩和促生长作用，与 心脏的重构有关。 AT1受体 -促生长和促进纤维化作用 AT2 受体 -抗肥厚或抗增值，但促进凋亡。 Ang 的其他作用： N末梢释放 NA， Ald的分泌等（图 2） Date 63.醛固酮 (Aldosterone) 水、钠潴留和排钾 引起心肌和血管的纤维化 其他： 直接损伤心肌和血管 ;损伤压力感受器的功能 ;交感 N的功能， 副交感 N;Date 74. 心脏重构 （ Cardiac remodeling） 定义 : 在心脏损伤或在血液动力学的应激反应时，由于分子和基因表达的变化，导致心脏的大小、形状和功能发生变化。 显微镜： 心肌细胞肥大，间质纤维化和由于组织坏死或凋亡而发生的心肌细胞减少。 宏观： 心室体积增大和心室形态的变化。 Date 8与心脏重构有关的因素： 压力超负荷（室壁张力） 交感神经激活 (如 1受体） Ang 醛固酮 其他：内皮素、细胞因子、细胞凋亡、 NO水平 和氧化应激等Date 9 50-80 年代：血液动力学异常80年代 : 神经内分泌变化还对心肌有直接损害90年代以后 : 心肌重塑是心衰发生发展的基本机制。 N-内分泌变化 心肌重构 加重心肌损伤和心功能 N-内分泌变化 恶性循环。 调节心脏重构的药物：ACEI、 -阻断药、醛固酮拮抗药等。它们均已被证实可以明显降低 CHF病人的发病率和死亡率。Date 10（二） 其他与 CHF发展有关的病理生理因素 精氨酸加压素（ arginine vasopressin， AVP） 利钠肽 （ natriuretic peptides）心房利纳肽（ ANP）： 主要在心房 形成脑利钠肽或 B型利钠肽（ BNP）： 最初从猪的脑组织中分离获得，更多在心室形成C型利纳肽（ CNP）： 主要定位在 CNS， 也存在于血管内皮细胞、肾 、 小肠。 三者均被 中性内肽酶 所降解。Date 11 内皮素（ endothelin， ET） ： ET-1 细胞因子（ cytokines） ： TNF、 IL2、 IL6（ 胺、氨） 细胞凋亡（ apoptosis）： CHF的主要病理特征 Date 12二、 CHF药物治疗的发展史 1. 洋地黄期。 1785年英国医师 Withering， 1841年 2. 利尿药期。 1920年代汞利尿剂50年代后期，噻嗪类利尿药3. 血管扩张药期。 20世纪 70年代初 4. 新的正性肌力药期。 20 世纪 70年代后期 5 ACE抑制药期。 从 1980年代后期开始 基因治疗，干细胞治疗 CHFDate 13三、 CHF的治疗药物及其分类 常用药物 正在开发和评价中的药ACEI和 ARB Renin抑制药-受体阻断药 加压素拮抗药利尿药 ET受体拮抗药强心苷 中性内肽酶抑制药 血管扩张药 人重组 B-型利钠肽醛固酮受体拮抗药 代谢治疗 正性肌力药 辅酶 Q10TNF拮抗药生长激素和生长激素释放肽 Date 14第二节 Commonly Used AgentsACEICONSENSUS研究（一） ACEI抗 CHF的作用机制 ACE； 激肽酶 （图 2） Date 15血管紧张素原 肾 素非 ACE途径 Ang I 失活 ACE ACEI 激 肽 酶Ang II 缓 激 肽AT1 受体 拮抗 药 AT1 受体 AT2受体 缓 激肽 R血管收缩 相反 促进 NO和交感 N激活 促凋亡 PGI2生成 Ald释放重构 扩血管，抗 Ang II Date16（二） ACEI 治疗 CHF的临床效果和评价 基石，是 CHF 标准治疗的主要药物 降低心室重构的发生率 ; 提高生存率 ; 提高运动耐力 ; 提高生活质量。Date 17 欧洲心脏病学会 : 治疗左室收缩功能不全的一线治疗药物。 1999年在美国治疗慢性 CHF的指南 : 所有左心功能不全者，无论是否有症状，均应使用 ACEI。 Date 18（三）药物及剂量 在 CHF时，高剂量的 ACEI比低剂量效果好。 以低剂量开始，逐渐增量至最大耐受剂量。 达到靶剂量后，长期维持，不应轻易撤药。 Date 19根据国外大规模实验结果，推荐采用以下剂量： 卡托普利（ captopril） 每次 6.25mg， 每日 2次，至每次 50mg， 每日 3次； 依那普利（ enalapril） 每次 2.5mg， 每日 2次，至每次 10mg， 每日 2次； 赖诺普利（ lisinopril） 每次 2.5mg， 每日 2次，至每日 5-20mg。Date 20Angiotensin Receptor Antagonists or Blockers, ARBs 1、为何用？ Ang 的产生有 ACE非依赖途径 ; 缓激肽含量增多导致副作用，如咳嗽。 因此采用 ARBs， 阻断 Ang 受体来拮抗Ang 的作用， 治疗 CHF有极大的吸引力。Date 212、临床应用评价： 没有足够的证据证实 ARBs比 ACEI优越 。 可作为不能耐受 ACEI的替代治疗。 原因：1) ARBs 对缓激肽无影响； 2) AT1受体在 CHF时下调，减弱其作用；3）拮抗 AT1受体， Ang 可能转而主要激动能 引起细 胞凋亡的 AT2受体 . 由于 ACEI和 ARBs作用于 RAAS的不同环节，联合应用来控制 CHF应是合理的 ,目前在评价。 Date 22-blockers 1975年 ， 将 受体阻断药 proctolol用于扩张性心肌病导致的严重 CHF。 1980年代，发现部分患者用 受体阻断药后取消了心脏移植的治疗计划。 1993年，报道 ACEI + metoprolol / sotalol 可 进一步改善扩张性心肌病患者的心功能，并抑制心肌肥厚。 对心肌缺血引起的 CHF亦有良好的疗效。 尚可降低死亡率 。 1999年，大量的研究表明 carvedilol的疗效最好（兼具阻断 1、 2、 1受体和抗氧化作用），可使慢性 CHF的总死亡率降低 65% 。Date 23一）治疗 CHF的作用机制1.抗 CHF时过高的交感神经作用：（ 1） HR、 抗心律失常。 （ 2） 抑制 外周血管收缩；（ 3）抑制 RAAS 激活；（ 4） 抑制 CHF时 高浓度的 NA对心肌的直 接毒性。Date 242. 久用上调 1受体。 3.非选择性 阻断药卡维地洛阻断突触前膜的 2受体，抑制 NA释放。 4. 非选择性 阻断 药卡维地洛阻断 1受体， 扩张血管，抑制心肌重构。5. 非选择性 阻断 药卡维地洛具有强烈 的抗氧化作用、抗炎、抑制细胞凋亡等。Date 25二）应用及药物剂量1、 各种原因导致的 CHF。 疗效最好的为扩张性心肌病或缺血性心肌病导致的 CHF。 病情稳定的 CHF。2、 从小剂量开始逐渐增量 。Metoprolol： 不阻断 2受体，不导致血管阻力增加。初始剂量为 5mg/日， 2-3个月达到目标剂量为 100-150mg/日。Carvedilol： 3.125mg/日， 2-3个月达 50mg/日。FDA批准用于 CHF的 -阻断药只有卡维地洛 Date 26联合用药： 阻断药 + ACEI（ 或 + 螺内酯）阻断剂抑制肾素分泌， ACEI降低血 CA； 阻断药 + 洋地黄 + 利尿药等。 Date 27（三） 不良反应和禁忌症 BP、 HR 、 暂时心功恶化。久用不能突停。 忌用或慎用：1.急性 CHF。 因为在急性 CHF， 交感 N的兴奋是维持心输出量和组织灌注的主要代偿机制。2. 伴有哮喘、低血压、 HR 60次 /分、 度以上房室传导阻滞者。3. NYHA 级的不稳定 CHF, 和 NYHA 级者。Date 28利尿药 （ Diuretics） 抗 CHF时的水、钠潴留，通常用于 控制CHF的症状 。不能预防 CHF的恶化。 在病人 有液体