造血干细胞移植后的感染ppt课件

造血干细胞移植后的感染 宿主免疫功能 感 染 病原菌 抗菌药物 HSCT宿主特点宿主特点 大量免疫抑制的应用 免疫功能尚未恢复 原发疾病及其治疗 静脉导管及高营养 北京大学血研所资料 2005.1-2006.6 N=251 共 255次 allo-HSCT 共 162例患者移植后发生发热，总发病率 64.5%， 累计发生 322例次 发热中位时间为 40（ 1 365）天，平均发热持续 时间为 8.4天。 其中感染性发热为 233例次，占 72.4%，非感染性 发热 89例次，占 27.6%。 感染部位构成 HSCT患者感染的特点 感染病原广泛 临床症状和体征方面常常不典型，需要 与一些非感染性疾病相鉴别 病原学检查的阳性率低 往往疾病进展迅速，常规治疗效果差， 病死率高 发热对生存率的影响 251例患者中， 26例在移植后 1年内死亡，死亡患 者全部在移植后曾经发生发热 无发热组患者无 1例死亡 发热组患者 1年总体生存率为 84%，低于无发热组 的 100%，差异有统计学意义（ P 0.000） -15 +90+60 +1200 +30 CVC相关性感染 G-杆菌 念珠菌或曲霉菌 单纯疱疹 CMV 带状疱疹 肺孢子虫 to 12 mth 特发性肺炎 移植后不同时期病原特点移植后不同时期病原特点 造血干细胞移植后的 巨细胞病毒感染 概述 CMV病的临床表现 CMV疾病的诊断 CMV疾病的治疗与预防 包膜糖蛋白 包膜双层膜 双股 DNA 240ka-pairs) 20面体衣壳 披膜 潜伏性感染 增殖性感染 （无症状） CMV病 免疫功能降低 免疫功能降低 免疫功能正常 免疫功能正常 几乎 100% 成人 HSCT后 45-86% HSCT患者 21-43% CMV感染 (1999.8-2001.7 n=131) 69.7% 34(12-120) 32.5% 60(21-360) 35.1% CMV-DNA 血浆 CMV病 发病率 死亡比率 例数 (%） 出现时间（天） 中位 (范围 ) LP Xu et al 2002 CMV病影响存活率 (1999.8-2001.7 n=131) 移植后时间（天） CMV病组 (47.31%) 无 CMV病组 (86.59%) 累积存活率 P=0.001 LP Xu et al 2002 CMV病 CMV肺炎 CMV胃肠炎 CMV视网膜炎 CMV脑炎 CMV疾病的诊断 相应的临床症状 病理 /影象学 病原学证据 病毒培养 抗体 : IgG、 IgM 抗原血症： PP65 核酸测定 ： CMV-DNA ， CMV-mRNA (wbc,serum,plasma,BAL ，咽，尿 ) 定量 或半定量 异基因 HSCT后 CMV肠炎的临床分析 许兰平等 中华内科杂志 2001， 40（ 8）： 548 病理诊断 联合治疗 6/6有效 最早 5天显效，中位 17天 巨细胞和包涵体 异基因 HSCT后 CMV视网膜炎一例 路瑾 黄晓军 陆道培 中华血液学杂志 2003， 24（ 6）： 312 URD-BMT后 IV-GVHD后 发热，视力进行性下降 血尿 CMV多次阳性 黄斑水肿，视网膜片状出血 FOSCARNET有效 潜伏性感染者 增殖性感染 （无症状期） CMV病 普遍预防 预防策略：普遍预防 CMV感染的预防 一般预防措施 阴性供者 /阴性血 照射 /+去 WBC IVIG 大蒜 药物预防 普遍预防 抢先治疗 其他 病毒特异性 CTL CMV疫苗 CMV感染的药物预防 DHPG： -9至 -2天 10mg/kg/d 大蒜素： +1至 +30天 1mg/kg/d 定期检测 Pre-emptive therapy 北京大学血液病研究所 预防治疗： DHPG vs 空白对照 郭乃榄 等 中华血液学杂志 1999， 20（ 8） II期临床： CMV感染：用药预防组 vs对照组 0/20 vs 5/20 P6X102为阳性 DHPG or Foscarnet 至连续两周病毒阴转 ,阴 转率 75% * DHPG: 5mg/kg q12h * Foscarnet: 60mg/kg q8h 北京大学血液病研究所 抢先治疗对 CMV病发生率的影响 （ PV-PCR阳组 n=89) CMV 病的累积发生率 移植后时间（天） 治疗后 PV-PCR仍（ +） (75%) PV-PCR阳性未治疗 (42.95%) 治疗后 PV-PCR转 （ -） (30.65%) P=0.0009 (Breslow) LP Xu et al 2002 CMV病的治疗 无对照研究，无标准疗程 一般诱导 3-4周，维持 4周 CMV-IP： IVIG +DHPG or Foscarnet 其他： DHPG or Foscarnet 耐药： 二线治疗： cidofovir or DHPG+Foscarnet （全量） CMV 肺炎 诱导 DHPG +foscarnet(全量 )至少 2周 , 症状改善或抗 原阴转 IVIG 500mg/kg qodX2 周 维持 DHPG 或 foscarnet 3 周 , DHPG 预防至 +90天 *当两种药物都不能耐受全量时可联合用以下方案 : DHPG 5mg/kg IV q24h 或 foscarnet 60mg/kg IV q12h *ANC1mg/kg/d X 21d) HSCT后 IFI的发生率 1 2 Pappas PG, Transnet, IDSA 2005 近两年本所骨髓移植 患者一般资料 移植总例数： 230例 患者性别：男 149例、女 81例 平均年龄： 32.9111.17岁 原 发 疾病： CML 86例， ALL 57例 AML 52例， MDS 19例 SAA 4例， NHL 4例 MM 3例， CEL 2例 其他 3例 移植后患者侵袭性真菌 感染发生率统计 真菌感染的诊断标准： 高危因素 临床表现 影像学证据 真菌培养阳性 高危因素 临床表现 抗真菌治疗有效 或 真菌感染总发病率： 15.7% 侵袭性真菌感染发生率统计 确诊病例： 36例 可疑感染病例： 11例 血液病 /恶性肿瘤患者 侵袭性真菌感染 诊断标准与治疗原则 (修订版 ) 中国侵袭性真菌感染工作组 中华内科杂志编委会 IFI诊断的三个级别 确诊 IFI 临床诊 断 IFI 拟诊 IFI IFIs诊断的确定性分级 （宿主因素、临床标准和微生物标准）： 侵袭性真菌感染 拟诊 或 （或） 临床诊断 和 （或） 确诊 深部组织感染 真菌血症 宿主因素为 微生物学因素 可能感染部位主 要，次要 Halo sign D 0-5 Air-crescent sign D 10 -20 Air-space consolidation D 5-10 曲霉 GM 抗原系列监测 n = 362 高危粒缺病人 Sandwich ELISA 2 times /w, 11.7% 阳性 30 proven IA, 9 probable IA, 264 with no IA 敏感性 89.7% 特异性 98.1% 阳性预测值 PPV87.5% 阴性预测值 NPV98.4% Maertens J et al, Blood 2001;97:1604-10 (13)- -D-葡聚糖检测 (G试验 ) 是酵母菌及丝状真菌细胞壁上的一种成分能特异 性激活 G因子，从而激活鲎试验，此过程称为 G试 验 应用范围：曲霉菌、念珠菌、镰刀霉、毛孢子菌 、酵母菌、足分支菌 口咽部念珠菌病或真菌定植 G试验结果阴性 隐球菌、毛霉菌除外 已在美国 FDA以及一些欧洲国家得到批准 (13)- -D-葡聚糖检测 (G试验 ) 没有真菌感染的患者血液中也会出现 -D-葡聚糖 ： - 血液透析 - 使用血制品（白蛋白、丙球） - 使用含有葡聚糖的纱布 临床上阳性结果出现较晚 IFI治疗的三个级别 确诊 IFI 临床诊 断 IFI 拟诊 IFI 确诊后治疗 预防治疗经验性治疗临床诊断治疗 /抢先治疗 伊曲 /氟康唑 伊曲 /二性 /伏立 /卡泊 根据临床推断菌种 膜功能（与细胞膜固醇结合） 多烯类 : Amphotericin B AmB lipid formulations (ABLC, ABCD, LAmB) Nystatin Liposomal nystatin 影响麦角固醇合成（与细 胞色素 P450酶有特异性） Fluconazole Itraconazole Voriconazole Ravuconazole Posaconazole 细胞壁完整性（抑制 1-3-D 葡聚糖合成酶 ） Echinocandins: Caspofungin Micafungin Anidulafungin 核酸代谢 5-fluorocytosine Walsh. Science. 1994;264:371-373. (Modified). 抗真菌药物的靶向治疗 常用抗真菌药物的用法 氟康唑 :400mg d1,以后 200400mg/d 伊曲康唑 : 注射液 d1-2, 200mg q12h, 以后 200mg qd一般 14天可以根据临床情况调整，以后改为口 服液序贯治疗 二性 B（普通） : 每天 0.51mg/kg，从小剂量开始 逐渐增加至足量，需要严密监测患者的肾功能和 血钾水平 常用抗真菌药物的用法 二性 B 脂质体 : 可以用到 3mg/kg，同样需要从低 剂量开始 伏立康唑 : 6mg/kg q12h d1，以后 4mg/kg q12h维 持 ,可以换用口服剂型 卡泊芬净 : 70mg d1 ， 之后 50mg qd 米卡芬净 : 50150mg/d， 肺曲霉菌感染 1例 42/M, MDS-M6 同胞 HLA3/6相合异基因骨髓移植术 12天植活 +20天胸膜炎症状 ,双肺球形高密度影，霉菌球可 能大 加用伊曲康唑抗真菌治疗 2005-12-22（ +22天）肺 CT示：球形病灶 伊曲康唑疗程： 158天 伊曲康唑剂量： 0.2克 /天 肺孢子虫病 1例 男性 ,淋巴瘤 IV期 母供髓 44天发热，体温 38oC,咳嗽，咳黄痰，呼 吸困难 ,血氧分压 41mmHg 肺 CT如下 : 李 x x 肺 部 CT 表 现 诊断为肺孢子菌肺炎 +44d 给予复方新诺明 4.0/日 +46d 体温降至 37.8oC, 咳嗽，咳黄痰及呼 吸困难减轻 48d 体温降至正常，咳嗽，咳痰及呼吸 困难消失 55d 血氧分压 123mmHg 李 x x 肺 部 CT 表 现 肺部念珠菌感染 1例 12/M,ALL-HSCT +276d 无明显诱因出现咳嗽 ,咳黄色痰 ,伴胸 闷 呼吸困难呼吸频率 50次 /分，血氧分压： 53.8mmHg 2次痰培养发现白色念珠菌 静点二性霉素 B(总量近 500mg)后 ,症状好转 , 呼吸困难消失，血氧分压 85mmHg 治疗前 +286d 治疗后 +332d 手术干预 急性咯血 为了获得组织学诊断 预防已有血管累及的真菌病灶出血 内科治疗病灶不吸收 患者一般资料 26/F， B-ALL,母供女， HLA 3/6 HSCT +14d 白细胞植活 103d, 发热、咳嗽、咳痰，右侧胸腰部疼痛 右肺中部湿罗音，呼吸音减弱 , GM- +112d 支气管镜检查 ,保护性毛刷：粪肠球 +139d胸水穿刺、经皮肺穿刺 胸水结果： 比重 1.015， Ph 8.0，蛋白（ -） 白细胞 43，总细胞 5100 单核 90%，多核 10% 糖 8.33， ADA 7.9，各种培养均阴性 肺培养： 大肠埃希氏菌 ESBL+ 病理： 部分肺泡上皮增生，伴灶状纤维素性坏 死、水肿，免疫组化： CMV（ -）， PAS（ -) 抗细菌治疗 +二性 B经验性抗真菌治疗仍间断发