抗炎免疫药理学 PPT课件

1 抗炎免疫药理学 2 抗炎免疫药理学 l 抗炎免疫药物研究的理论基础 l 非甾体抗炎免疫药的研究进展 l 甾体抗炎免疫药的研究进展 l 疾病调修药研究进展 3 概述 炎症与免疫是一个问题的两个方面！ 4 抗炎免疫药物研究的理论基础 l 既往观点认为 , 炎症与免疫是疾病过程中 两个独立的过程。 l 炎症和免疫是机体对异物的两种不同反 应但两者有着内在的联系，往往并存 于同一病理过程中，相互影响与制约。 l 近几年来的研究表明，炎症过程自始至 终都是由许多细胞因子调控，细胞因子 也是免疫因子 5 l 炎症和免疫反应两者互相重叠，又不可分 割，将抗炎药和影响免疫功能的药物合称 为 抗炎免疫药 。 l 不仅有助于认识此类疾病的作用机制，有 利于此类药物的开发研究，而且对于合理 选用药物治疗炎症免疫性疾病具有重要的 指导意义。 6 一、炎症反应对免疫的影响 l 炎症刺激引起交感神经兴奋，促进神经末 梢释放神经递质，如去甲肾上腺素、肾上 腺素、腺苷、肌苷等，分别作用于： 神经末梢 突触前膜受体 调节神经递质释 放的作用 免疫细胞上的 突触后膜受体 后者调节免 疫细胞（巨噬细胞 、血管内皮细胞）的反应 活性。 7 Inflammatory Response Overview 8 Steps of Inflammatory-immunity Response 9 Hypersensitive Reactions General reference: Richard A. Goldsby et al., Immunology 6th edition, W. H. Freeman,NY, 2006 10 l 巨噬细胞 (M)活化功能增强，但活化过度 则可导致功能紊乱 : 主要表现为分泌功能增强，产生大量的炎症介 质 而抗原递呈功能和趋化吞噬能力减弱，导致免 疫功能下降。 l 血管内皮细胞 (EC)通过表达多种免疫相关分 子参与或影响免疫过程。 l 细胞因子还可以引起其他与免疫功能有关的 细胞因子的合成和释放，即级联 (cascade) 效应。 11 二、免疫损伤与疾病 （一）自身免疫性疾病 l 自身免疫性疾病 (autoimmune diseases)是 原发的病理性自身免疫反应，指机体通过 免疫反应破坏、损伤自身组织和细胞成分 ，导致的组织的损害和器官功能障碍所引 起的疾病。 l 自身抗体的存在与自身免疫性疾病密切相 关。但自身抗体的存在与自身免疫性疾病 并非两个同等概念。 12 自身免疫性疾病的类型 l 器官或细胞特异性自身免疫病 组织器官 的病理损害和功能障碍仅限于抗体或致敏 淋巴细胞所针对的某一器官。 l 系统性自身免疫病 自身抗原为多器官、 组织的共同抗原，如细胞核、线粒体等， 能引起多器官组织的损害。 13 （二）移植排斥反应 l 在同种异体组织、器官移植时，受者的免 疫系统常对移植物产生排异反应 (transplant rejection) l 这涉及细胞和抗体介导的多种免疫损伤机 制，都是针对移植物中的人类主要组织相 容抗原 HLA(human leucocyte antigen)的 反应。 14 1.宿主抗移植物反应 （ host versus graft reaction， HVGR ） lT细胞介导的排斥反应 l 抗体介导的排斥反应 2. 移植物抗宿主反应 (graft versus host reaction， GVHR) l 是免疫缺陷患者接受骨髓移植后发生的一 种反应。 lGVH的程度与供体和受体的 HLA差别程度 有关。 15 （三）免疫缺陷病 l 免疫缺陷病 (immunodeficiency diseases) 是一组由于免疫系统发育不全或遭受损害 所致的免疫功能缺陷引起的疾病。 l 有两种类型 原发性：先天性免疫缺陷病 (congenital immunodeficiency)，与遗传有关，多发生 在婴幼儿 继发性：获得性免疫缺陷病 (acquired immunodeficiency)，多因严重的免疫系统 感染、恶性肿瘤、应用免疫抑制剂、放射治 疗和化疗等原因引起，可发生在任何年龄。 16 三、抗 炎免疫药物研究必要性 l 炎症免疫性疾病发病率高，病因或病理机 制多不清楚，且无理想的抗炎免疫药 l 加快研究影响炎症免疫反应的药物具有重 要的科学价值和现实意义。 17 概念： l抗炎免疫药 指既具有抗炎作用又能 影响免疫功能的一大类药物。 l抗炎免疫药理学 药理学的一门新的 分支学科。 l研究目的 探讨抗炎免疫药物的作用，作用机制及其作用 的规律性 寻找防治炎症免疫紊乱性疾病有效的药物 揭示炎症免疫紊乱性疾病的病因和病理机制 18 抗炎免疫药分类 l 非甾体类抗炎免疫药 (Non-steroidal anti- inflammatory immunty drugs， NSAIIDs) l 甾体类抗炎免疫药 (Steroidal anti-inflammatory immunity drugs， SAIIDs ) l 疾病调修药 (Disease modifying drugs， DMDs) 用途 l 主要用于多种伴有免疫功能紊乱的炎症性 疾病的治疗。 19 非甾体抗炎免疫药 的研究进展 l 非甾体抗炎免疫药 （ NSAIIDs） 由于此类 药具有糖皮质激素类 (甾体类 ) 样抗炎、抗 风湿作用 ,但又与甾体类化学结构不同 ,故 此类药物又称非甾体抗炎免疫药 。 lNSAIIDs除有抗炎作用外，还影响免疫功 能。 l 这类药物起效快，具有明显的抗炎、止痛 和解热作用，是治疗类风湿性关节炎的基 础药物。 20 NSAIIDs的发展 l NSAIIDs 的临床应用非常广泛。它能有效减轻 炎症性疾病的症状与体征。至今为止仍是全球使 用最多的药物之一。 l 阿司匹林： 1899年 德国拜耳公司化学合成了阿 司匹林（乙酰水杨酸）。 是 NSAIIDs第一个产品 。 l 传统的此类药物包括水杨酸类、丙酸类、乙酸类 、灭酸类、喜康类和吡唑酮类等。 l 由于上述药物均为非选择性环氧化酶 (COX) 抑 制剂 ,因而都对消化道、肾脏、肝脏和造血系统 有不同程度的损害。 21 NSAIIDs l 是一类具有解热、镇痛，大多数还有较 强的抗炎、抗风湿作用的药物。 l 抗炎机制不同于糖皮质激素 ,不 含甾核 , 又 称为 非甾体抗炎药 (NSAIIDs) l 阿司匹林是本类药的代表药。 lNSAIIDs主要的共同的作用机制： 抑制 体内 花生四烯酸代谢过程中的 环氧酶 (COX),而 抑制前列腺素 (PGs)的 生物合 成 。 22 23 膜磷脂生成物质及其作膜磷脂生成物质及其作 用及抗炎药的作用部位用及抗炎药的作用部位 24 一、作用机制 lNSAIDs能使 COX失活，而 抑制 PGs合成 l 环氧酶存在同功酶 COX-1 COX-2 25 膜磷脂 PLA2 花生四烯酸 COX-1 COX-2 环内过氧化物 PGs 糖皮质激素糖皮质激素 - LOXLT NSAIDs-生理刺激 + 损伤因子刺激 + + 抗炎作用机制示意图抗炎作用机制示意图 PGI2合成 26 27 NSAIDs对 COX表达的抑制作用 l 阿司匹林（ ASA）及水杨酸 (SA )可通过抑 制外源刺激诱导的 COX-2表达而阻断 PG 的合成 l ASA及 SA在治疗量下可抑制 IL-1或豆蔻酰 基佛波醇乙酯诱导的 COX-2 mRNA转录及 蛋白表达 l 二者主要通过抑制 COX-2启动子活性而抑 制 COX-2 mRNA合成。 l 也可通过作用于蛋白 C /EBP而抑制 COX- 2的转录 28 二、 NSAIIDs对两型 COX的 选择性比较的意义 l1.评价药物作用 NSAIDs 对 COX-2的抑制作用为其 治 疗作用的基础 ; 而对 COX-1的抑制则成为其 不良反应 的原因 ; 29 2.评价药物不良反应 l 对 COX抑制作用强弱常以 IC50来表示。 l 对 COX-1和 COX-2抑制作用强弱以公式表示 ： 比值 =（ COX-2的） IC50 /（ COX-1的） IC50 该比值越小不良反应于越小。 l3.研制选择性 COX-2抑制剂 2002年发现 COX-3 主要在中枢神经系 统中表达，在 PG的生物合成具有重要意 义 抑制药 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 药物新靶点？药物新靶点？ 30 三、 NSAIDs(COX抑制剂 )分类 l 最近根据酶学或生物化学数据、生物学或 药理学数据及临床数据等 3项指标，将 COX 抑制剂分成 4大类 COX-1特异性抑制剂 COX非特异性抑制剂 大多数传统的 NSAIIDs COX-2倾向性 (Preferential)抑制剂 尼美舒 利和美罗昔康 COX-2特异性抑制剂 塞来昔布和罗非昔布 31 四、 NSAIDs 基本药理作用 1.NSAIIDs对炎症的影响 (1)抗炎作用 l 除苯胺类均有抗炎、抗风湿作用 l 对炎症渗出期效果好 l 可迅速 减轻炎症的红、肿、热、痛 ,明显 缓解风湿及类风湿关节炎、强直性脊柱 炎的症状 l 不能根除病因，也不能阻止病程的发展 或并发症的出现。 32 NSAIDs 抗炎作用与下列因素有关 : 抑制 PGs合成 强弱与抑制 PGs生成效应呈正相 关，且有量效关系。 l 近来报道还可抑制 PG向细胞外转运 抑制某些细胞粘附分子的活性表达 l 通过抑制转录因子 NF-B及 AP-1而实现 抑制诱导型一氧化氮合酶 (iNOS)表达增加 后者 是炎症反应中的一个明显特征的重要介质。 NSAIDs激活热休克反应 l SA可激活热休克转录因子 -1 (HSF-1) 而热休克 反应则抑制炎症细胞的激活及应激基因的表达 。 33 (2)对免疫的影响 lPGs对免疫细胞的调节常是 抑制性 的，生 理剂量的 PGs可抑制绝大部分与 T细胞相 关的细胞免疫功能。 lNSAIDs通过抑制 PGs合成可 促进 相应的 细胞免疫功能，并可增加迟发型变态反应 。 l 阿司匹林能促进干扰素生成 34 2.镇痛作用 l 中等程度镇痛作用，对慢性钝痛效果 好，而对急性锐痛无效。 l 不产生欣快感与成瘾性 lNSAIDs镇痛机制 抑制 PGs合成 ：即 阻止 PGs致 痛 ,又阻其 增敏；镇痛作用部位主要在外周。 可能还有中枢与外周神经的抗知觉作用。 35 3.解热作用 l 只使发热者的体温 降至正常 ,而对正常体 温没有影响。 l 内热原使中枢合成与释放 PG， PG作用 于体温调节中枢，将调定点提高到 37 以上，使产热 、散热 ，因此体温 。 lNSAIDs 抑制中枢 COX，减少 PGE2的合 成，阻断内热原对体温调节中枢的作用 ，使体温调定点恢复到正常水平。 36 体温调节中枢 PGE2 中性粒细胞或其它细胞 病原体 毒素及其它 内热原 （ IL-1等 ） 发热发热 产生和释放解热解热 镇痛抗炎药镇痛抗炎药 促 PG合成 下丘脑视前区 37 四、 NSAIIDs的临床应用 1.适用于急、慢性风湿和类风湿关节炎，骨 关节炎，强直性脊柱炎 l 疗效与剂量成正比 ,用至 最大耐受量 , 应 防止中毒。 35g/d，分 4次饭后服 急性风湿热 用药后 2448h症状明显缓解 ,还可 作鉴别诊断用。 对 类风湿关节炎 可缓解症状 ,减轻关节损伤 , 阿司匹林 为 首选药 。 38 2.抑制血栓形成 l TXA2-PGI2平衡 血小板 : Cox-1和 TXA2合成酶 TXA2 血栓形成 血管内膜 : Cox-2和 PGI2合成酶 PGI2 抑制血小板聚集 l 小剂量 (50100mg) 能使 环氧酶 (COX)活性中心的 丝氨酸乙酰化失活，不可逆地抑制血小板中的 COX ，而使 TXA2生成减少 , 抑制血小板聚集 , 防止血 栓形成 ,作用可持续 23d。 l 小剂量即显著减少 TXA2而对 PGI2 没有影响 (10倍 ) l 用以防治 血栓性疾病 :预防心肌梗死和脑血栓形成 治疗缺血性心脏病 ,能降低病死率及再梗死率。 39 3. 其他用途 3.1 抗肿瘤作用 ： l 近年来许多学者通过流行病学调查、动物 实验和体外实验发现 NSAIDs对多种肿瘤 细胞的增殖具有抑制作用。 l 多种肿瘤的动物和人体都存在 COX-2的过 度表达。 Cox-2可： l1） 上调肿瘤血管生成的作用 l2) 上调肝癌细胞内生性多药抵抗基因的 表达 40 3)NSAIDs诱导肿瘤细胞凋亡 l 动物实验显示： NSAIIDs可使肿瘤细胞凋 亡而抑制肿瘤生长。 l 细胞凋亡与肿瘤有密切关系，肿瘤不仅是 细胞增殖和分化异常的疾病，也是细胞凋 亡异常的疾病。 l 近年大量研究表明 NSAIDs能够诱导多种 肿瘤细胞凋亡而对机体起到化学保护作用 。 41 4) NSAIDs抑制肿瘤侵袭和转移 l 肿瘤细胞分泌的多种蛋白酶类对基质膜的多种成 分可起降解破坏作用，促进肿瘤侵袭和转移。 l 基质金属蛋白酶 (MMPs) 是降解基膜主要成分 型胶原的关键酶，在肿瘤侵袭和转移中起关键作 用。 l 阿司匹林可抑制 EB病毒潜伏膜蛋白 1诱导 MMP- 9表达，而抑制肿瘤侵袭和转移。 l 苏林酸可以抑制 COX-2表达，故可能使 E-钙粘 附素上调并改变细胞间粘附力而抑制侵袭。 42 3.2 用于 Alzheimer病 l 减缓 Alzheimer病的发展和推迟发病年龄 l 卒中和痴呆老年患者服用 100mg/d阿司匹 林后，其知觉度一年可恢复 1720%。 3.3 减轻脑损伤后的炎症 l 对抗脑损伤后 PAF诱生 COX-2所导致的炎 症反应 3.4 降低白内障的发生率 l 阿司匹林能抑制角膜组织糖原生成 43 五、 NSAIIDs的不良反应 1.胃肠反应 一般不适 ,胃粘膜损伤 与药 物直接刺激 ,损伤粘膜屏障 ,抑制内源 性 PG 合成 ,刺激延髓催吐化学感受区有关。 l 有报告称，长期使用非甾体抗炎药，约 有 37的患者发现有胃肠损伤，有 24 的患者会有明显的溃疡。 l 餐后服或用肠溶片可减轻或避免 l 消化道溃疡者禁用 44 2.凝血障碍 l 不可逆抑制 TXA2合成 ,使 TXA2/PGI2下降 ,抑制血小 板聚集 ,延长出血时间 ,大剂量抑凝血酶原合成 , 用 Vit.K防治。 有出血倾向者禁用 ,术前一周停用 3.过敏反应 一般反应及 “阿司匹林哮喘 ” l “阿司匹林哮喘 ”是 因环氧酶受抑制 ,由 AA生成的 脂氧酶代谢产物 增多 ,内源性支气管收缩物质占 优势 ,导致支气管痉挛而诱发哮喘 l 糖皮质激素雾化吸入 效好 ,AD无效。 l 哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹者禁用 45 5.对肾脏损害 l 水肿、多尿、肾功能损伤 lNSAIIDs所致肾衰占所有肾衰患者 6 % , 占药物引起急性肾衰的 16 % 。 6. 对肝脏的损害 l 几乎所有 NSAIDs 均可致肝损害，其中对 乙酰氨基酚 (扑热息痛 ) 长期或大剂量服 用可致肝坏死。 46 研究进展 改良剂型 l 为减少 NSAIIDs 诸多不良反应 ,近年来国内 外都致力于 NSAIIDs 新剂型的开发研制 l 如各种控释剂、缓释剂、肠溶剂、透皮吸 收剂及乳胶剂等相继问世。 l 许多 NSAIIDs 老药改用新剂型后疗效增强 、毒性减少并能达到定时、定量、高效和 长效之用药目的。 l 然而由于 NSAIIDs 的作用机制未变 ,故各种 不良反应或轻或重依然存在。 47 研究进展 开发新药 l近年研发的药物重要方向有： 选择性的 COX - 2 抑制剂 NSAIDs 前体药物 NO 供体型 NSAIDs (NO- NSAIDs) 48 选择性的 NSAIDs的应用与评 l 通过改变 NSAID的化学结构，提高对 COX -2的选择性抑制，达到增强其抗炎止痛作 用，减少不良反应之目的。 l 如 :美洛昔康、萘丁美酮等，则对炎症局部 的 COX-2的选择性抑制作用强，明显增强 了抗炎作用，降低了不良反应。 49 尼美舒利 (nimesulide） l 高度选择抑制 COX-2的作用 ,故抗炎作用强而副 作用较小，且抗过敏。 l 还可抑制激活的白细胞产生氧自由基 ,减轻炎症 时氧自由基导致的组织损害 (以软骨组织最明显 ) ,并能抑制组胺释放和白三烯合成 ,因而具有较 强抗炎、镇痛作用。 l 常用于类风湿性关节炎和骨关节炎、腰腿痛、 牙痛、痛经的治疗。 l 偶有消化系统反应，轻微而短暂。本品偶见有 肝毒性反应 (与特异性体质有关 ,与剂量无关 ) 。 50 美洛昔康 l 是吡罗昔康的衍生物 ,其抑制 COX- 2较抑 制 COX- 1的作用强 1070 倍。 l 胃肠道和肾脏毒性小 ,耐受性好 ,安全性高 l 对炎症疼痛具有强而持久的镇痛作用 ,多用 于骨关节炎 (OA)和类风湿性关节炎 (RA) l 本品可抑制非小细胞肺癌 (NSCLC) 、直肠 和结肠癌的发展 (抑制癌血管形成 ,促进癌 细胞凋亡 )而对小细胞肺癌 (SCLC)无作用 51 选择性环氧酶选择性环氧酶 -2 抑制药抑制药 l 1998年和 1999年，根据 COX理论研制的两个 昔布类特异性 COX 2抑制剂 l 塞来昔布 (第一个 ) 辉瑞公司的 西乐葆 l 罗非昔布 默沙东公司的 万络 l COX-2特异性抑制剂具有良好的抗炎、镇痛 等疗效，且较少出现传统 NSAIID所诱发的 溃疡和上消化道出血等胃粘膜不良反应， 也不具有抑制血小板功能的作用。 l 自上市 ,全球已经有 8400万人服用过万络。 52 塞来昔布 （西乐葆） l 体外测定，本品对 COX- 2的抑制比 COX- 1的抑 制作用强 375 倍。治疗浓度对 COX- 1抑制不明 显，不影响 TXA2合成，但 抑制 PGI2合成 。 l 用于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗 ，及术后镇痛、牙痛、痛经。 l 可阻止 93 %的受试动物的结肠肿瘤发展 ,能促进 结肠癌患者癌细胞凋亡 ,但对正常细胞无影响。 l 抗炎镇痛时 ,对胃肠道不良反应小于其他 NSAIDs 。 l 因抑制 PGI2合成，有血栓形成倾向者慎用。磺 胺过敏者禁用。 53 罗非昔布 （万络） l 体外测定 ,其抑制 COX- 2的作用较抑制 COX- 1 800倍 常规治疗剂量对 COX- 1几乎无抑制作用 ,故对 胃肠道和肾脏的损害作用极小；每日用量超 过 50mg ,也可引起胃肠道不良反应 抑制 PGI2合成，不抑制血小板聚集。 l 主要用于治疗骨关节炎和急性疼痛 l 罗非昔布组患者 心血管不良事件 (主要是心 肌梗死 ) 和 肢体水肿的发生率 高于安慰剂 组和其他 NSAIIDs 对照组。 54 正确认识 COX 2抑制剂 l 2000年 11月发表的 VIGOR（ 罗非昔布胃肠 道终点研究）大型随机对照研究显示：长 期应用 罗非昔布 的患者与应用传统 NSAID （ 萘普生 ）者相比 : 发生上消化道出血的危险 显著降低 但发生心肌梗死的危险却 显著增加 。 55 l 2004年 8月 25日， FDA药物安全部的学者在 第 20届药物流行病学和治疗风险处理国际 会议上，公布了令人吃惊的结果： l 发现服用 罗非昔布 （万络）超过标准剂量 （每天小于 25mg）， 大剂量万络的服用者 与不使用的人相比，患心肌梗塞和心脏猝 死的危险增加了 3倍。 l 在临床研究表明万络会增加服用者心血管 病的患病率后，默克公司于 2004年 12月全 球召回万络。 56 环氧化酶 2抑制剂存在安全隐患被评为 2004年健康领域 10大新闻事件 环氧化酶 2抑制剂被阴云笼罩始于万络 57 环氧化酶 2抑制剂 增加心血管不良事 件 的可能原因： l 可能由于 COX-2特异性抑制剂在阻断全身性前列 环素（ PGI2） 产生的同时，并不能抑制血栓素 A2 （ TXA2） 生成，有可能会 打破体内促血栓形成和 抗血栓之间的平衡 . l TXA2-PGI2平衡 血小板 :Cox-1和 TXA2合成酶 TXA 2 血栓形成 血管内膜 : Cox-2和 PGI2合成酶 PGI 2 抑制血小板聚集 l 因而有人推论这类药物有可能增加心血管不良事 件如心肌梗死的发生危险 58 宾夕法尼亚大学医学院的研究人员发现 : 1.给予 伐地昔布伐地昔布 的患者 出现心血管不良事件 的几率 比安慰剂对照组患者高 3倍 。 l 指出： COX-2是前列环素（ PGI2） 产生的主 要来源，而 PGI2能保护心脏免遭那些能激 活凝血系统、硬化动脉和升高血压的多种 因素的影响。 l 当 COX-2被抑制， PGI2的心脏保护功能有可 能遭到削弱，患者则更易出现心血管不良 反应。 59 2.伐地昔布伐地昔布 阿司匹林阿司匹林 增加血栓形成危险增加血栓形成危险 l 阿司匹林加用 COX-2抑制剂后， 动脉斑块的稳 定性将下降，更容易破裂形成活动性血栓 ，从 而引发心脏病和卒中。 l 研究人员分析认为：小剂量阿司匹林可以通过 阻断 COX-1来减少血栓烷（ TXA2） 的生成，从而 延缓了动脉粥样硬化的过程，并最终起到预防 心脏病和卒中发生的作用。 l 当 加用 COX-2抑制剂后， COX-1和 COX-2间已形 成的平衡将发生改变 ，阿司匹林的心脏保护作 用将因此而减弱。这一结果增加了危险性血栓 形成的机会，并有可能最终导致心脏病或卒中 的发生。 60 COX 2抑制剂抗炎镇痛作用无可替代 l 骨关节炎和类风湿关节炎是老年人致残的头号原 因，而传统 NSAIDs在治疗关节炎的同时，胃和十 二指肠溃疡的发生率是未服用者的 515倍。 l 对于 COX 2选择性抑制剂来说，最重要的是它比 传统 NSAIDs能够带来更多的益处，尤其是减少对 胃肠道的副作用。 l 对 130万老年关节炎病人的研究显示， 塞来昔布 导致消化道出血住院的危险性，比用 NSAIDs低 4 倍，与安慰剂相当。同时有大量研究显示它拥有 良好的心血管安全性。美国疼痛学会推荐 塞来昔 布 作为 中、重度关节炎的首选治疗药物 。 61 针对对 COX-2抑制剂的安全措施 l 缺血性心脏病或卒中病人禁忌使用所有 COX-2 抑制剂； l 有心脏病危险因素（例如高血压、高血脂、糖 尿病和吸烟者）和外周动脉疾病的病人使用 COX- 2抑制剂要谨慎； l 鉴于使用 COX-2抑制剂与心血管病发病危险增 高有关，建议医师使用 最低有效剂量 ， 疗程尽可 能缩短 。 l FDA还认为包括 COX-2抑制剂在内的所有非甾 体消炎药的药物标签都需要增加一个可能引发心 血管疾病风险的黑框警告性事项。 62 COX 2抑制剂有待进一步认识 l 专家认为，人们对特异性 COX 2抑制剂的 认识还远远不够，阻断 COX 2有可能引起 一些意想不到的副反应。 l 研究表明， COX 1也参与炎症反应，而 COX-2还发挥着别的重要的生理作用。 l 不能简单地用 “好 ”和 “坏 ”来判断 COX 1和 COX 2 l 为推动抗炎药物治疗的新发展，在对该类 药物作评价时仍应 以临床疗效和安全性为 基本依据 63 注意： l任何药物在能够给病人带来益处的同 时，也有副作用 l医生必须根据患者的实际病情，综合 考虑每一种药物给患者带来的利益和 风险 l同时要以对患者高度负责的精神紧密 追踪最新的药物临床研究成果 64 NSAIDs 前体药物 l 大多数传统的 NSAIDs 分子结构中含有 -COOH 及 - OH ,有些含有碱性 N 原子。利用这些基团可 以设计成酯类、醚类、盐类等前体药物。 l 前体药物在胃肠道较稳定 ,消化道反应轻微 。 l 扑炎痛 1 是阿司匹林与扑热息痛形成的酯类前药 l 萘丁美酮 (nabumetone) 15 是一个具有酮型结 构的前药。口服后在体内转变成 6 - 甲氧基 - 2 - 萘乙酸 (6 - MNA) 16 ,产生药理作用 ,被认为是目 前最安全的 NSAIDs 之一。该药本身是非酸型的 NSAIDs ,活性代谢物 6 - MNA 无肝肠循环 ,几乎 全部由尿排出 ,胃肠道反应很小。 65 NO 供体型 NSAIDs (NO- NSAIDs) l 这类药物是基于一氧化氮 (NO ) 药理学研究的基 础 , 根据拼合原理发展起来 。 l 硝酸酯类、亚硝酸盐类、 S巯基谷胱甘肽都是 NO 适宜的供体 , 与阿司匹林等传统 NSAIDs 结 合 ,进入体内后释放出 NO 和 NSAIDs ,又叫作一 氧化氮释放型 NSAIDs 。 其中 NSAIDs 可在体内通过抑制 COX 活性发挥抗炎 作用 而 NO 通过抑制噬中性粒细胞聚集、增加粘膜血流量 促进粘液分泌 , 减少自由基产生等 , 在胃肠道起到 PG 相同的胃肠粘膜保护作用 , 从而减少传统 NSAIDs 的 胃肠道 ADR。 66 一氧化氮释放型 NSAIDs l 例如 :NO-双氯灭痛、 NO-Asprin 等都显示 良好的抗炎作用。 l 无论小剂量短期给药还是连续给药 , 这些 NO 释放型衍生物都能有效降低胃肠道副 作用 , 甚至对用药前已存在的溃疡也有一 定愈合作用。 lNO 释放型 NSAIDs 是未来 NSAIDs 类的 主要代表药物。 67 研究前景及展望 l 目前研究的 NSAIDs 以不抑制 PG 合成 , 而主要影响 PG 致炎作用为目标。 l 理想的 NSAIDs 应该对 PG 和白三烯的 致炎作用有双重拮抗作用。 l 合成了一些加宽干扰炎症反应过程环节 的药物，从而亦增强了其抗炎作用 68 5-LOX/ COX抑制剂 l 常用非甾体抗炎药主要的副作用是胃溃疡 , 它可能由于抑制了前列腺素的产生 ,且相对 增加由 5-LOX 途径产生的 LT ,吸引炎细胞 , 产生局部炎症 ,并可导致溃疡的产生。 l 替泊沙林 (tepoxalin) 是一种新的同时具有 抑制 COX和 LOX作用的抗炎药物 ,现已进 行临床试验。膝关节病患者口服替泊沙林 50mg 2 次或 200mg 2次能降低 LT 及 TXB2 的释放 ,疼痛明显减轻 ,并且无明显副作用 . 69 替尼达普 (tenidap) l 为环氧化酶、脂氧酶双重抑制剂，能又可 抑制单核与巨噬细胞产生和分泌细胞因子 IL-1、 IL-6和 TNF功能。 l 可迅速、持久地降低炎症局部尖锐反应物 血清淀粉样蛋白 A(SAA)的生成，而增强了 抗炎作用 l 目前发现该药治疗类风湿关节炎的疗效明 显优于双氯芬酸和萘普生，而与口服金制 剂加双氯芬酸或羟氯喹加吡罗昔康联合疗 法相当。 70 白三烯抑制剂和受体拮抗剂 l LT 是通过 5-脂氧合酶 (5-LOX) 的代谢而产生的 , 是一类高活性的炎症介质。 l LTB4是中性粒细胞趋化因子 ; LTC4,LTD4, LTE4具有慢反应效应。 l LTB4 ,LTC4 及 LTD4 是支气管哮喘的关键性炎症 介质 ,它们可从多种炎细胞中释放 ,产生支气管收 缩 ,细胞趋化 ,促进血管通透性、粘液分泌和支气 管高反应性的增加。 l 新近研究的 5-LOX抑制剂 和 半胱氨酰白三烯 (CysLT)受体拮抗 剂均