房颤的抗凝治疗ppt演示课件

房颤的 抗凝治疗 1. 房颤的发生率 60岁后每 10年增加 1 倍 2. 房颤的危害 栓塞 （卒中占 80，外周血栓栓塞占 20） Framingham研究 年卒中率平均 5% 50-69岁为 1.5%, 80-89岁为 23.5% 非瓣膜病房颤卒中率 普通人群的 2 7倍 瓣膜病房颤卒中率 普通人群的 17倍 非瓣膜病房颤的 5倍 约 2/3外周栓塞在下肢血管，其中上肢占 15，肾动脉加内脏血 管占 15 心功能（心动过速性心肌病） 3. 主 要 内 容 血栓形成机制与治疗策略 口服抗凝药的临床应用 4. 血栓三要素：血栓三要素： 血管、凝血因子、血小板，血管、凝血因子、血小板， 凝血酶是三者的纽带凝血酶是三者的纽带 胶原胶原 组织组织 因子因子 凝血酶凝血酶 血小板血小板 激活激活 凝血酶原凝血酶原 ADP TXA2 凝血凝血 瀑布瀑布 血栓血栓 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 血小板血小板 聚集聚集 凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白的生成及诱发血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白的生成及诱发血小板聚集 Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428 内皮损伤内皮损伤 止血与血栓形成 5. 白血栓 “动脉血栓 ” 红血栓 “静脉血栓 ” 高流速 低流速 纤维蛋白 红细胞 红细胞纤维蛋白 血小板 血小板 房颤患者的心房血栓属于静脉血栓，血栓脱落是发生卒中的主要 原因 动脉血栓与静脉血栓的差别 6. 内源性凝血内源性凝血 途径途径 外源性凝血外源性凝血 途径途径 Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832 Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48 凝血共同凝血共同 途径途径 VIIa 组织因子组织因子 Xa IXa VIIIa Va IIa 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 血小板血小板 激活激活 XIaXIIa 正常凝血机制 内源性凝血内源性凝血 途径途径 外源性凝血外源性凝血 途径途径 组织因子组织因子 IIa VII X IX II 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 XIa 抗凝血酶 肝素 类 华 法林 * 抗凝血酶 磺达肝癸 钠 利伐沙班 阿 哌 沙班 达比加群 阿加曲班 水蛭素 VIIa Xa IXa IIa XIIa 传统与新的抗凝血药物及其作用靶点 主 要 内 容 血栓形成机制与治疗策略 口服抗凝药的临床应用 9. ACTIVE I 厄贝沙坦或安慰剂 (n=9024) ACTIVE W 氯吡格雷 +ASA 或 OAC (n=6507) ACTIVE 研究计划 : 3项试验 有记录的 AF + 1 危险因素 : 年龄 75, 高血压 , 既往卒中 /TIA, LVEF50%,活动度降至 20%30%,INR 维持在 2.03.0 15. 华法林的使用方法 华法林 3mg qd 5天 检测 INR（ 2.0-3.0） INR 3.0 华法林 1.5mg 1.5mg 1.5mg 3mg qd 1周 后查 INR INR 维持 2.0-2.5后，华法林用法不变， INR检测间隔 延长至 2周 或 4周 1， INR稳定者 1-3个月复查 16. CYP2C9基因型 华法林剂量（ mg ） CYP2C9基因型 华法林剂量（ mg ） 华法林代谢关键酶 CYP2C9等位基因 与平均每天需要华法林的剂量 与野生型 CYP2C9*1等位基因相比： CYP2C9*2等位基因减少清除大约 30% ， CYP2C9*3等位基因减少清除大约 80% CYP2C9*2和 CYP2C9*3在欧洲美国人 更常见分别 12%和 8%，在亚洲人和非 洲美国人更少见 CYP2C9 A单倍型 mRNA表达减少，需 要更低剂量华法林 CYP2C9 B单倍型 mRNA表达增加，需 要更高剂量华法林 Sonja Rhee， et al. pharmacology update.2010;33:828-831 17. CYP2C9和 VKORC1基因多态性种 族差异 n 维生素 K环氧化还原酶（ VKORC1）激活维生素 K 促进凝血因子 II, VII, IX和 X产生，华法林通过抑 制 VKORC1发挥抗凝作用 n VKORC1有 5个单倍型 (H1, H2, H7, H8, and H9)在 5%病人被证实影响华法林所需要的剂量 n 与 CYP2C9等位基因变异相似， VKORC1 A单倍型 种族分布：亚洲人 89%、非洲美国人 14%、欧洲 美国人 37% n 40%人群华法林剂量差异归因于 CYP2C9和 VKORC1基因多态性Sonja Rhee， et al. pharmacology update.2010;33:828-831 18. 药物相互作用 n 增强华法林钠片抗凝作用的药物： 阿司匹林 、水杨酸钠、胰高血糖素、奎尼丁、吲哚 美辛、保泰松、奎宁、利尿酸、甲磺丁脲、甲硝唑 、别嘌呤醇、红霉素、氯霉素、某些氨基糖苷类抗 生素、头孢菌素类、苯碘达隆、西米替丁、氯贝丁 酯、右旋甲状腺素、对乙酰氨基酚等 n 降低华法林抗凝作用的药物： 苯妥英钠、巴比妥类 、口服避孕药、雌激素、消胆胺、利福平、维生素 K类、氯噻酮、螺内酯、扑痛酮、皮质激素等 n 不能与华法林合用的药物： 盐酸肾上腺素、阿米卡 星、维生素 B12、间羟胺、缩宫素、盐酸氯丙嗪、 盐酸万古霉素等 19. 出血的危险性与 INR密切相关 n2003年美国心脏协会 /美国心脏病学会华法林 治疗指南概要指出：当 INR大于 4时，出血危险 性增加；当 INR大于 5时，出血危险性明显增加 nINR值 超标有出血征象的处理： 暂时 停用华法林 给予维生素 K1 输注新鲜血浆或浓缩的凝血酶原制 20. 新型口服抗凝药：达比加群酯 达比加群酯 达比加群 为竞 争性地、可逆性地抑制凝血酶，必 须达到足够的血浆浓度才能发挥作用 酯 达比加群的极性分子结构使其难以通过肠道吸收 为了达 到口服给药的目的，前体药物 达比加群酯 应运而生 21. 达比加群酯前体药物机体代谢过程 中间体 全身循环系统中的达比加群 达比加群酯 血浆酯酶 血浆酯酶 22. 迅速吸收 Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:28595 迅速吸收 (2小时内达到 Cmax ) 食物可使 Cmax 延后 2 小时 手术可使 Cmax 延后 4小时 Cmax = 最高浓度 空腹非空腹 在 12名健康男性中给予单剂 150mg 0 120 0 100 80 60 40 20 2 2422201816141210864 时间 (小时 ) 达比加群血浆浓度 (ng/mL ) 23. 吸收和分布特征 n在较宽的剂量范围内的暴露量与剂量呈正比增高 ，而且药代动力学特征具有较强可重复性 n 能够基于期望的治疗效果选择合适的剂量 n酯酶介导的水解作用 n 前体药物可靠地迅速激活不依赖于细胞色素 P450同工酶 n半衰期介于 1217 小时 n2 3天后达到稳态 n在健康志愿者中多次给药后无预期之外的药物蓄 积或时间依赖性改变 n不通过细胞色素 P450途径进行代谢 24Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008:47:28595 24. 药物相互作用 n达比加群不通过细胞色素 P450代谢，而且对人细胞色 素 P450酶无体外作用 n联用 P-gp抑制剂、诱导剂或其他影响 P-gp的药物时会 出现药代动力学相互作用 禁忌合用 需要注意 无显著影响 地高辛 质子泵抑制剂 H2受体抑制剂 25. 预 防存在以下一个或多个危 险 因素的成人非瓣膜性房 颤 患者的卒中和全身性栓塞（ SEE）： 先前曾有卒中、短 暂 性 脑 缺血 发 作或全身性 栓塞 左心室射血分数 200 ng/ml (65S) ECT （ 蝰 蛇毒凝血 时间 ） 3 倍 正常上限 aPTT （活化部分凝血活 酶 时间 ） 2 倍 正常上限 谷值时（在临近服用下次药物前测定的） 29. 与其他抗凝药物的替换 停用华法林，待 INR2.0，立即起始达 比加群 CrCl50 ml/min时，达比加群停药前 3 天开始给予华法林 30ml/minCrCl 50 ml/min时，达比 加群停药 2天前给予华法林 VKAs 达比加群 达比加群 VKAs 达比加群末次给药 12小时后开始 下一次治疗时间前 2小时内服用达比加 群酯 （持续静脉肝素） 停药时服用达比加 群酯 达比加群 肠外抗凝 肠外抗凝 达比加群 30. 患者随访 临床常规随访项目包括：依从性、血栓 栓塞征象、出血事件、合并用药、不良 反应、血红蛋白及肝肾功能 血红蛋白 肝功能 肾功能 随访时间 建议每 3个月一次如果需要可相应调整 需要强调用药依从性的重要，告知患者和 家属漏服可能置患者于高危的栓塞风险 31. RE-LY试验 主要终点：卒中或全身性栓塞的风险 误差线 = 95% CI; BID = 一日两次 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:113951; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:18756 达比加群 110 mg BID vs. 华法林 达比加群 150 mg BID vs. 华法林 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 0.001 0.001 优势性 P 值 0.30 0.001 非劣效性 P 值 风险率 Margin = 1.46 32. ROCKET-AF 卒中和非中枢神经系统全身栓塞优效性 分析 事件 /100患者数 ; 误差线 = 95% CI; 基于治疗中或 ITT人群的 安全性 ; CI = 可信区间 ; CNS = 中枢神经系统 ; HR = 风险比 ; ITT = 意 向性治疗 Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:88391 在意向性治疗人群中，利伐沙班的主要终点未显示出 优效性 0.5 1 利伐沙班优 华法林优 33. ARISTOTLE: 有效性终点 *序贯检验部分保留总体第 I 类误差 CI = 可信区间 ; HR = 风险比 Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:98192 终 点 阿 哌 沙班 (n=9120) 事件率 (%/yr) 华 法林 (n=9081) 时间 率 (%/yr) HR (95% CI) P 值 卒中或全身性栓塞 * 1.27 1.60 0.79 (0.66, 0.95) 0.011 卒中 1.19 1.51 0.79 (0.65, 0.95) 0.012 缺血性或未分 类 0.97 1.05 0.92 (0.74, 1.13) 0.42 出血性 0.24 0.47 0.51 (0.35, 0.75) 0.001 全身性栓塞 (SE) 0.09 0.10 0.87 (0.44, 1.75) 0.70 全因死亡 * 3.52 3.94 0.89 (0.80, 0.998) 0.047 卒中 , SE, 或全因性死亡 4.49 5.04 0.89 (0.81, 0.98) 0.019 心肌梗死 0.53 0.61 0.88 (0.66, 1.17) 0.37 34. RE-LY, ROCKET-AF 和 ARISTOTLE的 研究 结果比较 RELY1、 2 达比加群 酯 ROCKET AF3 ARISTOTLE4 剂 量 150mg bid 110mg bid 利伐沙班 20mg od 阿 哌 沙班 5mg bid TTR (mean) 64% 55% 62% 结 果 (ITT 分析 ) 卒中或 SSE 优 效 35%(P0.001) 非劣效性 10%(P=0.29) 非劣效性 12%(P=0.12) 优 效 21%(P=0.01) 缺血性或未分 类 优 效 24%(P=0.03) NS 11%(P=0.35) NS 6%(P=0.58) NS 8%(P=0.42) 出血性 优 效74%(P0.001) 优 效69%(P0.001) 优 效41%(P=0.024) 优 效49%(P0.001) 出血 大出血 7%(P=0.31) 20