抗心律失常药的致心律失常作用

抗心律失常药的 致心律失常作用 上海长征医院心血管内科 廖德宁 抗心律失常药的致心律失常作用 ( Proarrhythmia) 治疗剂量药物导致： 诱发新的心律失常（几乎所有类型的 心律失常 ,特别是尖端扭转性室速 (Torsades de Pointes, TdP ) 原有心律失常加重（发作时间延长、 发作频率增加 ,病情加重） AAD致心律失常作用的机制 促异常自律性增加 往往是引起了细胞内钙平衡失调导致 EADDAD 促 “ 折返 ” 形成 往往是延长了传导时间而相对缩短了 ERP 促心电学的不均一性 往往是不均一地延长了 ADP AAD致心律失常作用的机制 Na IKr Ca+ IKs 减慢传导 延长不应期 减慢传导 延长不应期 致心律失常 EAD Ca超载 折返 DAD 洋地黄 : 抑制 Na-K ATPase Na-Ca交换代偿性增强 DAD Na通道阻滞剂 : 使用依赖性地减慢传导速度 对静息态通道亲和力低，对 激活或失活态通道亲和力高 动作电位时药物与通道结合， 静息时解除。 心率快时单位时间内心肌激 活、失活的次数增加而静息时 间减少 更多药物与通道结合 而无足够时间解离。因此 通道 使用频率 阻断通道的数量 0相最大上升速率 传导速 度 Davis J, Matsubara T. Circulation 1986;74;205-214 Na通道阻滞剂引起持续慢室速 Coromilas J et al. Circulation. 1995;91:2245-2263 Flecainide Na通道阻滞剂减慢传导速度， 但对 ERP影响小 折返波震面更 难与仍处在不应期的组织相会， 折返不能终止。 Na通道阻滞剂加快房扑心室率 心律平延缓房内传导，减慢房扑频率，使更多的房性激动通过房室结下传 致心室，引起 1:1房室传导而加快心室率 房扑 2:1 房扑 1:1 房扑 3-4:1 先后 2次心律平 140mg静推 心悸、胸闷 晕厥 无心悸、胸闷 胺碘酮 150mg静推 Na通道阻滞剂加快房扑心室率 Sanguinetti: 1997 P T QRS QT QT III类 AAD致心律失常作用 凡延长 QT间期的 AAD都有致 TDP作用？ RonT 与 TdP相关的离子通道及其调控 Na IKr Ca IKs Haverkamp W European Heart Journal 2000； 21, 12161231 KeatingMT, SanguinettiMC Molecular and cellular mechanisms of cardiac arrhythmias.Cell 2001 104:569580 内、外膜心肌：有 IKR和 IKS 中膜心肌：只有 IKR AAD诱发 TdP的机理 1.三层心肌不应期差异 u 早期后除极 u 透壁折返 心衰或心肌肥厚时，中层心肌心衰或心肌肥厚时，中层心肌 Ikr， APD，复极离散增大，复极离散增大 EAD AAD诱发 TdP的机理 AAD致 TdP作用的防治 Triangulation Reverse use dependence Instability Dispersion III类类 AAD致致 TdP危险性评价危险性评价 : TRIaD 胺碘酮 伊布利特 QT间期与 QT离散度 W. Haverkamp, The potential for QT prolongation and proarrhythmia by non-antiarrhythmic drugs: clinical and regulatoryImplications. European Heart Journal (2000) 21, 12161231 T波顶峰到波顶峰到 T波结束的距离可反映透壁离散度波结束的距离可反映透壁离散度 AAD与与 TdP 常引起 TDP药物：选择性 IKr阻滞 剂，逆使用依赖性 不常引起 TDP药物：多钾通道阻滞剂， L钙通道阻滞剂 伊布利特 8.3 索他洛尔 4.1 多非利特 3.3 胺碘酮 1 维拉帕米 ? 组别 转 复率 (%) 转 复 时间 (min) QTc间 期 伊布利特 组 (n=13) 69.2 *(9/13) 12.810.9 * 0.4820.046 普 罗 帕 酮组 (n=12) 25.0 (3/12 ) 36.39.1 0.4530.044 静脉伊布利特与普罗帕酮转复房颤 : 转复率、转复时间及 QTc间期 伊布利特诱发 高心患者 TDP 杨敏 , 廖德宁等 中华心律失常杂志 2005 阻滞 Ikr2:27 Sicouri, Fund Clin Pharmacol 1999;13:72 增加 AAD诱发 TdP的因素 u低血钾 u心动过缓 u心室缺血 肥厚 衰竭 u大剂量 u代谢抑制 u房颤 u女性 uHERG基因突变 CAST试验中心肌梗死深度对心脏猝死的影响 Impact of the Extent of Infarction on Total Death, and Cardiac Arrest with Flecainide and Encainide in CAST: Relative Hazard Ratios RHR P = 0.04 Anderson, et al, Circulation, 1994 Enhanced Inducibility of Sustained Ventricular Tachycardia after Flecainide Administration in Canine Models of Subacute MI (N = 142) VT % Kou, et al, JACC, 1987; Restivo, et al, Circulation, 1995 Ranger, Nattel, Circulation, 1995; Coromilas, et al, Circulation, 1995 缺血 /心肌肥厚 /心衰对心肌 APD离散度的影响 Fadi G. Transmural Electrophysiological Heterogeneities Underlying Arrhythmogenesis in Heart Failure. Circ Res. 2003;93:638-645. 缺血缺血 /心衰心衰 /心肌肥厚时心肌肥厚时 , 中层心肌中层心肌 Ikr, APD, 复极离散增大复极离散增大 心衰和肥大心肌细胞电重构特征 钾通道功作下调 （ Ito,Ikr, Iks和 Ik1） 钙超载 （ EAD） ，钠 /钙交换代偿性增强（ DAD） 男性， 52岁，干部，劳力性心悸、胸闷 1月伴晕厥 1次 。长期服用心律平 缺血 早搏 室颤 抗心律失常药 预防？促发？ 缺血性心脏病禁用普罗帕酮 (III类推荐 ) AAD致 TdP的处理 1.停药 2.补充钾镁： 补 钾 复极离散度 补 镁 阻滞 L型 Ca通道 ,防止 EAD 3.提高心率： 异丙肾或 /和心脏起搏 . 异丙肾 除提高心率外 ,还可 激活 Iks而缩短 QT间期并降 低复极离散度 . 阿托品？ 理想的抗心律失常 抗心律失常作用强而广谱： 作用于 3相 致心律失常作用小： 作用于 3相时可同时阻 滞 Ikr 48: 213-6 尖端扭转性室速（ TDP） 心律失常发生的因素 “ 心律失常易感心脏 ” 心脏内存在心律失常发生的基质。这些包括：解剖性折返，心肌内疤 痕，纤维化，心律失常综合征相关单基因异常 心律失常的触发因素 肾上腺素能神经兴奋，急性心肌缺血发作，室壁张力增强，使用致心 律失常药物等。 “ 心肌的重塑 ” 由于心脏病或心律失常本身诱发心肌的重塑，使心律失常更容易发 生。因此预防或逆转心肌的重塑成为现代抗心律失常药物治疗的靶点 。快速心室激动早期可导致钙离子通道等蛋白表达下降，后期可引起 心力衰竭，心肌梗死边缘区的心肌肥厚也是心肌重塑的表现，使心肌 更倾向于发生心律失常。 Brugada正常 2相折返 2相折返 心内膜与心外膜之间的折返 动作电位的延长触发早期后除极 心衰和肥大心肌细胞的电学重构特征 : 钾通道功能下调（ Ito,Ikr, Iks和 Ik1） 钙超载（ EAD），钠 /钙交换代偿性增强（ DAD） 心律失常药物治疗的挑战及前景心律失常药物治疗的挑战及前景 早期抗心律失常药物评价基于正常动物心脏，以此获得的 结果照搬到人类心脏，偏差很大。 上世纪 70年代的追求目标是寻找耐受性好的抗心律失常药 ， 80年代发展起来了耐受性好，治疗早搏十分有效的钠通 道阻滞剂。 然而 1989年提前终止的心律失常抑制试验 (Cardiac Arryhthmia Suppression Trial, CAST)，发现使用钠通道 阻滞剂使心肌梗死患者死亡率增加 2-3倍。后来被人们所熟 知为 “ 抗心律失常药的促心律失常作用 ” 。钠通道阻滞剂 增加猝死风险的原因可能是该药诱发心肌传导减慢及其通 道阻滞程度的不均一性，增加了复极离散。因此，钠通道 阻滞剂在器质性心脏病中丧失了治疗的地位。 Friedman PL ,Stevenson WG. Proarrhythmia. Am J Cardiol 1998； 82:50N58N AAD致心律失常的发生频率 触发激动是心肌颤动最常见的机制 早期后除极 晚期后除极 Use-dependence and Reverse Use-Dependence Hondeghem LM， Snyders DJ. Circulation 1990;81;686-690 尖端扭转性室速（ TDP） M细胞 1、 M细胞的动作电位曲线呈典型的 “峰和圆顶 ”。 2、 M细胞最显著的特征是其具有比心内、外膜层肌细胞明显长的动 作电位时程。 3、 M细胞有比其他心肌细胞更强的慢频率依赖性。 Epi M Endo 209 363 205 尖端扭转性室速（ TDP） M细胞 延迟整流钾电流 ( IK) : IK 是构成 3 期复极的主要离子流 ,包括 Iks快激活和 Ikr 慢激活两种成分。 M细胞的 Ikr与 Epi细胞和 Endo 细胞的相似 ,而 Iks电流则几乎为 Epi 细胞和 Endo 细胞的一半。 Liu DW, Antzelevitch C Circulation Research. 1995;76:351-365 尖端扭转性室速（ TDP） M细胞 c类 AAD如 quinidine和 类 AAD如 sotalol, ibutilide等可引起 QT延长进而引发 TDP. Antzelevitch C, Shimizu W, Yan GX . J Cardiovasc Electrophysiol 1999;10:11241152 尖端扭转性室速（ TDP） 危险因素 尖端扭转性室速（ TDP） 多点激动 频率相当 同时激动 “Torsade de pointes“ tachycardia Re-entry or focal ac