临床前期药物安全检测qt延长与尖端扭转型室速的潜在危险性

临床前期药物安全检测： QT 延长与 尖端扭转型室速的潜在危险性 Gan-Xin Yan, MD, PhD, FACC Director of Basic Research Lab, Main Line Health Heart Center Professor, Lankenau Institute for Medical Research 每个动物种族都有它自己内源性相对稳定的 QT间期 太长或太短可导致 心源性猝死 Wang et al: Pharmacology 119:141-151 欧洲及美国药品管理机构建议对各类新 药在上市前作临床前致心律失常（即 QT 延长）检验。事实上，几乎所有新药的 申请都必需有 QT的检测。 为什么要检测药物的 QT是否延长？ QTc=645 ms 尖端扭转型室速尖端扭转型室速 奎尼丁奎尼丁 晕厥晕厥 非心脏药物引起的 QT 延长与 尖端扭转型室速 Makita et al, Circ 2002; 106: 1269 QTc=731 肠胃动力药西沙必利肠胃动力药西沙必利 Cisapride 药物引起尖端扭转型室速（ TdP）的发生 率 非心脏药物 vs.心脏药物 药物 TdP 发生 率 References 非心脏药物 0.1% Shah: Fundamental and Clinical Pharm 2002;16:119- 124 索他洛尔 2-4% MacNeil : Am J Cardiol 1993;72:44A-50A Lehmann: Circ, 1996;94:2535-41 多菲来特 3% Moller:Congest.Heart Fail 2001;7:146-150 Azimilide 1% Connolly:Am J Cardiol 2001;88:974-9 奎尼丁 8% Bauman,Am Heart J,1984; Roden Am Heart J 1986; 美国 FDA也会及时通报药物上市后 QT延长及 尖端扭转型室速的副作用 并作出相对应的处理 TdP 发生 率 大约为 1万到 10万之一时，就会导致药物在美 国市场重新标签甚至从市场撤出。该表显示在过去 20年 由于 TdP而从美国市场撤出的药物。重新标签而限制其使 用的药物就多得多 . Drug Name Class Date Withdrawn Prenylamine ICa Blocker 3/1989 Terodiline antispasmodic 10/1991 Terfernadine antihistamine 2/1998 Sertindole antipsychotic 12/1998 Astemizole antihistamine 6/1999 Grepafloxacin antibiotics 11/1999 Cisapride GI motility 7/2000 所有尖端扭转型室速 都是由 R-on-T 室性早搏 触发，没有例外！ Yan, et al Circulation 2001; 103: 2851-2856 R-on-T R-on-T R-on-T R-on-T QT延长延长 早起后除极早起后除极 (EAD) + 跨壁离散度增大跨壁离散度增大 (Tp-e间期延长）间期延长） R-on-T 室性早搏室性早搏 尖端扭转型室速尖端扭转型室速 中药注射剂是否安全 ？ 在鱼腥草、刺五加、茵栀黄、双黄连 , 香丹注射液 , 清 开灵 , 葛根素 , 复方丹参 , 柴胡 , 茵栀黄 等中药注射剂出 现不良致死亡反应 ; 据悉，我国有 133种中药注射剂，每年用药多达 3亿人 次，每年销售额达 170亿元人民币。 2005年全国中药 销售额最多的前 8位都是中药注射剂；全国 21个省市 1412家医院，中药采购额最高的 20种，中药注射剂占 16种，且前 5名都是中药注射剂。 静脉注射剂由于生物可用性（静脉注射剂由于生物可用性（ bioavailability) 比口服药高，比口服药高， 如红霉素，氟哌啶醇等等。如红霉素，氟哌啶醇等等。 所以，至少中药注射剂应该有所以，至少中药注射剂应该有 QT及致及致 心律失常的检测。然而，我国在这方面还是个空白。心律失常的检测。然而，我国在这方面还是个空白。 丹红注射液安全检测： QT及致心 律失常的作用研究 冠状动脉灌注兔心室楔形标本 : 具有药物安 全检测高敏感性与特异性 1.人完全的人完全的 QT研究研究 (thorough QT study)； 2. 麻醉甲氧明麻醉甲氧明 -致敏兔药物诱致敏兔药物诱 发发 TdP模型；模型； 3.射频消融犬房室结导致慢性射频消融犬房室结导致慢性 、完全性房室传导阻滞模型；、完全性房室传导阻滞模型； 4.清醒犬的清醒犬的 QT间期和校正间期和校正 QT 间期的分析；间期的分析； 5结扎兔冠状动脉制备缺血性结扎兔冠状动脉制备缺血性 心力衰竭模型心力衰竭模型 ； 6.Langendorff 灌流兔心脏离灌流兔心脏离 体标本体标本 ； 7.冠状动脉灌注兔心室楔形标冠状动脉灌注兔心室楔形标 本；本； 8. hERG钾通道钾通道 . Pugsley MK, Hancox JC, Curtis MJ. Perception of validity of clinical and preclinical methods for assessment of torsades de pointes liability. Pharmacol and Therapeut. 2008; 119:115-117 关于兔左心室楔形标本 葛兰素史克，强生公司， 辉瑞， 阿斯利康， 罗氏 和德国默克等世界知名医药跨国公司，以 及其它中小型医药公司有超过 500种候选药已经 在兔左心室楔形标本上进行 QT及致心律失常的 检测。 兔左心室楔形标本是欧洲及美国药品管 理机构普遍认可的临床前期药物安全检测模型 。它被公认临床预测性最好。葛兰素史克现在 所有 R&D候选药都必需通过兔左心室楔形标本的 检测。 兔左心室楔形标本在对照（ C0）和给予丹红、卡托 普利及司帕沙星灌流时动作电位（ APs）和心电图 （ ECG）记录。 BCL=2000ms 丹丹 红红 丹红丹红 卡托普利卡托普利 司帕沙星司帕沙星 丹红注射液、卡托普利和司帕沙星对心电 图 QT间期影响的浓度依赖关系。 丹红注射液、卡托普利和司帕沙星对心电图 Tp-e间期影响的浓度依赖关系。 丹红注射液、卡托普利和司帕沙星对心电图 Tp-e/QT间期影响的浓度依赖关系。 丹红注射液、卡托普利和司帕沙星对预测 TdP发生评分的浓度依赖关系。 结论 为确保本实验的可靠性，我们在实验中设置了 阴性对照药卡托普利和阳性对照药司帕沙星。 丹红注射液对兔左心室楔形标本心电图 QT间 期、 Tp-e间期以及 Tp-e/QT比值均没有明显影 响，与卡托普利的作用一致。提示在我们的实 验条件下，丹红注射液在小于或接近游离治疗 血浆浓度 3