3+qa人员过程控制

生产现场管理与过程控制 广东岭南制药有限公司质量部 2007-5-8 1 品质的保证 n 实现 “零缺陷 ” n 控制不良产品产生 q 原材料 q 设备 q 生产工艺 q 工艺过程控制 q 质量检验 q 质量保证体系 2007-5-8 2 团队 合作 士气强化 自律 目视 管理 QC小组 合理化建议 标准化 5S(良好的 生产环境维护 ) 消 除 马虎、浪费 成本 管理 信息 设备工人的 作业 产品 及 材料 利润 管理 质量 及安 全管理 物流 管理 现场现场 管理之屋管理之屋 2007-5-8 3 GMP的硬件、软件与人的关系 GMP 行为 现场 厂房设施 设备 文件记录 程序标准 意识 能力 培训面谈 现场查看 查阅 = + 2007-5-8 4 示例 1: n 条款 1701：洁净室 (区 )的温度和相对湿度是否与药品 生产工艺要求相适应。 q 行为： n 有关区域的环境控制标准（ SOP） q 现场： n 现场的温湿度计的使用、安装 q 记录或文件： n 各区域温湿度记录情况 n 贮存区域的温度分布的验证文件 2007-5-8 5 示例 2: n 条款 6402：分发、使用的文件是否为批准的现行文本。 已撤销和过时的文件除留档备查 外，是否在工作现场 出现。 q 行为： n 有关文件管理程序（ SMP） q 现场： n 有无失效文件 n 文件各版本管理情况 q 记录或文件： n 文件受控发放记录 n 文件销毁记录 n 文件变更记录 2007-5-8 6 现场检查的方式 n 询问 q 相关人员 q 了解职责、 GMP执行情况 n 现场查看 q 生产现场（物料、标示等） q 物料存放 q 卫生清洁 n 查阅文件和记录 q 相关程序规定及记录填写 q 批记录 2007-5-8 7 课堂讨论： n 为什么在许多企业日常管理工作中，不能长期 坚持不懈的执行相关 SOP？ n 我们应该怎么做 ? 2007-5-8 8 实施 GMP的重点：现场管理 q 强化现场管理，是执行 GMP的具体体现 n 卫生管理 q 洁具管理：分类、整洁 q 工衣清洗：按时、区分 q 更衣要求：标准更衣程序 q 生产清洁、消毒：规定、执行和记录 n 物料控制 q 状态标识明确、信息完整 q 数量、帐、卡和实物一致 q 放行控制明确，质量参与 q 特殊物料管理（不合格物料、 返回产品、 样品等），规定区域、 标识、隔离和记录 q 储存条件是否与物料和产品相一致，记录完整 2007-5-8 9 实施 GMP的思路：现场管理 n 标识 q 文件、记录标识：有效版本控制 q 设备状态标识：完好运行待修停用 q 各种容器标识：已清洁待清洁有效期限 q 生产区域状态标识：已清洁待清洁相关生产区域使用情况 q 生产状态标识：生产品名批号生产开始时间 q 公用系统各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向 q 计量标识：校验合格有效期停用校验不合格等 2007-5-8 10 实施 GMP的思路：现场管理 n 员工培训 q SOP的熟悉程度 q 相关的记录填写（批记录运行记录等） n 现场管理的目标 q 要求：现场整洁、有序 q 标识完整、清晰 q 记录填写完整、清晰、及时 q 行为符合 SOP 2007-5-8 11 药品制造过程控制 2007-5-8 12 讨论： QA人员在过程控制中的作用 n 所有工序一一检查复核？所有工序一一检查复核？ n 重点工序、重点操作选择性检查复核？重点工序、重点操作选择性检查复核？ n 质量体系维护与改进？质量体系维护与改进？ 2007-5-8 13 过程控制的目的： n 为 了 确 保 产 品 质 量 满 足 质 量 标 准 要 求 ， 对 生 产 过 程 中 影 响 产 品 质 量 的 各 个 因 素 进 行 控 制。 2007-5-8 14 过程控制的基础：工艺规程 n 工 艺 流 程 及 要 求； n 各 工 序 所 需 要 的 设 备； n 工 艺 参 数； n 生 产 环 境 要 求； n 检 验 步 骤 及 标 准。 n 所 有 工 艺 规 范 必 须 经 过 工 艺验 证， 合 格 后 方 可 用 于 正 式 生 产。 2007-5-8 15 过程控制的职责 n 生 产 部 门： 制 定 工 艺 规 范， 负 责 实 施 生 产、过 程 检 验 及 监 控。 n 生 产 工艺 部 门： 从 技 术 角 度 对 工 艺 规 范 进 行 审 核。 n 工程、维 修 部 ： 负 责 按 要 求 为 生 产 提 供 适 宜 的 环 境， 负 责 测 量 设 备 校 验 及 设 备 预 防 维修 管 理 工 作。 n Q A： 从 质 量 保 证 角 度对 工 艺 规 范 进 行 审 核 并 检 查 其 实 施 情 况 ，参 与 偏 差 过 程 的 处 理， 审 核 批 生 产 记 录 及 相 关 记 录， 负 责 各 类 生 产 文 件 的 控 制 及 批 记 录 存 档 工 作。 n Q C： 负 责 中 间 体、 半 成 品 及 成 品 的 检 验 工 作。 n 生 产 计 划：负 责 生 产 计 划 的 制 定 及 批 生 产 记 录 的 下 发 工 作。 2007-5-8 16 过程控制的时机与控制重点 n 生产前： q 生 产 现 场 检 查。 生 产 现 场 已 按 标 准 清 洁 程 序 进 行 了 清 洁， 任 何 部 位 都 不 允 许 有 与 即 将 生 产 的 产 品 无 关 的 物 料。 q 生 产 环 境 检 查。 生 产 环 境（ 如： 温 度、 湿 度、 洁 净 度 等） 应 符 合 生 产 工 艺 要 求。 q 生 产 设 备 检 查。 生 产 设 备 的 各 项 功 能 符 合 生 产 要 求， q 生产 物 料 检 查。 生 产 所 使 用 的 原 辅 料、 半 成 品、 包 装 材 料 等， 其 种 类 及 数 量 应 符 合 生 产 工 艺 要 求 。 q 生 产 参 数 检 查。 直 接 影 响 产 品 质 量 的 工 艺 参 数 设 置 应 符 合 工 艺 文 件 规 定。 q 生产文件的检查 2007-5-8 17 过程控制的时机与控制重点 n 生 产 期 间 应 定 期 对 生 产 现 场、 环 境、 物 料、 生 产 设 备 及 工 艺 参 数 设 置 进 行 再 确 认， 已 确 保 以 上 生 产 条 件 始 终 符 合 生 产 工 艺 要 求 。 n 产 品 质 量 检 查。 生 产 过 程 中 应 定 期 对 所 生 产 的 产 品 质 量 特 性 进 行 检 查 和 监 控。 检 查 结 果 应 符 合 过 程 控 制 标 准 及 产 品 质 量 标 准 ， 对 于 一 些 特 殊 的 质 量 特 性（ 如： 片 重、 灌 装 量 等） 应 采 用 X R 控 制 图 的 形 式 对 其 波 动 情 况 进 行 监 控， 以 确 保 工 序 始 终 处 于 稳 定 状 态。 2007-5-8 18 过程控制的时机与控制重点 n 生 产 过 程 结 束 后， 应 按 标 准 清 洁 程 序 对 生 产 现 场 及 设 备 及 时 进 行 清 洁， 剩 余 物 料 及 废 弃 物 料 按 规 定 移 出 生 产 现 场。 n 为 了 保 证 生 产 所 使 用 的 物 料 流 向 正 确， 生 产 结 束 后 应 对 所 使 用 的 原 辅 料 、 中 间 体、 半 成 品、 成 品 及 有 印 刷 文 字 的 包 装 材 料 数 量 进 行 平 衡， 平 衡 结 果 应 符 合 规 定要 求。 2007-5-8 19 特殊过程的过程控制 n 对 于 非 固 体 制 造 、 固 体 造 粒 工 艺，灭菌等工 艺 由于 封 闭 型 生 产， 其 中每 一 工 序 的 制 造 结 果 无 法 及 时 通 过 随 后的 检 验 来 确 认，只 能 等 到 整 个 制 备 过 程 结 束 后 才 能 进 行 检 验， 故 这 些 制 造 工 艺过 程 属 于 特 殊 过 程。 q 这 些 过 程 必 须 由 具 备 相 应资 格 的 操 作 者 来 完成； q 控 制 整 个 制 备 工 艺 的 设 备 及计 算 机 系 统 必 须 经 过 验 证； q 生 产 过 程 中 操 作 者 必 须 对 工 艺 参 数 进 行 监 视 和 控 制， 以 确 保 满 足 规 定 要 求。 过 程 打 印 数 据 应 附 在 批 记 录 上。 2007-5-8 20 过程控制相关文件 n 工艺规程 n 过程控制程序 n 批记录 n 相关监控记录 q 环境 q 质量检验 2007-5-8 21 过程控制异常情况的处理 n 偏差处理 q 现状调查 q 物料隔离、标识 q 报告 q 纠正措施执行 q 记录 q 释放控制 n 紧急程序处理 q 预案 q 培训 q 执行 q 记录 q 释放控制 2007-5-8 22 无菌制剂过程控制重点示例 2007-5-8 23 一、环境监控一、环境监控 l尘粒监测尘粒监测 ： 静态 规定频次 所有洁净区 动态 每班生产 关键操作区域（精滤、灌装 100级区开口 暴露工序附近 1m内） 2007-5-8 24 微生物监测微生物监测 n 沉降菌监测 静态：分洁净级别、规定的频次 动态 ： 关键操作区域以及与其相邻的区域 （ 100级、无菌万级区） 每班生产 被动采样对环境中微生物的含量敏 感性较差 2007-5-8 25 n浮游菌监测浮游菌监测 主动采样，对环境中微生物含量较沉降菌敏感。主动采样，对环境中微生物含量较沉降菌敏感。 取样数目较少取样数目较少 监测频次与沉降菌相同监测频次与沉降菌相同 与沉降菌二选其一，建议选择浮游菌与沉降菌二选其一，建议选择浮游菌 2007-5-8 26 l表面微生物监测表面微生物监测 n 定期监测，分级分区进行 n 人员更衣确认 定期监测，特别关注新进人员 监测部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指 n 关键区域及与其相邻的洁净区域（百级、无菌万级区 ）厂房设施、设备表面每班生产 n 人员无菌工作服无菌性保持情况、手套手指、直接接 触药品内包材的工具（镊子）每班生产 2007-5-8 27 l温湿度监测温湿度监测 n 关键操作区域温湿度 n 空调净化系统的总回风温湿度 n 冷水机组制冷情况，空调机组冷热交换情况 n 复核、抽查工程部相关人员是否按规定巡查并 记录，是否按规定及时采取纠偏措施。 2007-5-8 28 l压差压差 n 抽查工程部压差记录的及时性、准确性、真实 性 n 复核关键操作区域厅百级层流高效前后压差情 况 2007-5-8 29 l风速测定风速测定 n 关键操作区域是重点 n 定期进行 n 百级区域：操作面 0.45m/s20% 2007-5-8 30 l高效过滤器检漏高效过滤器检漏 n 关注是否定期进行，破损的高效是否及时更换 ，如不能及时更换应评估其对无菌生产的风险 n 标准方法是用气溶胶（ DOP、 PAO） 进行泄 漏测试 n 实际采用方法为粒子计数器扫描 2007-5-8 31 l环境趋势分析环境趋势分析 n 应对以上环境监测所测数据（主要是尘粒数、 微生物数），进行归纳总结分析，密切关注环 境变化的趋势，一旦超过行动限应立即报告上 级并采取措施。 2007-5-8 32 二、工艺控制 l QA： 抽查复核质量控制点，检查操作人员是否按抽查复核质量控制点，检查操作人员是否按 照文件规定执行照文件规定执行 质量控制点：主要的工艺参数、质量标准、 质量控制点：主要的工艺参数、质量标准、 设备参数设备参数 2007-5-8 33 l配灌工序配灌工序 n 原辅料：根据生产指令复核 品名、批号、检验编号、合格状态标识、效 价、实际投料量（体积、重量）等 n 稀配液 PH值、温度、搅拌情况（强度、频率 、时间、均匀性）等 2007-5-8 34 l配灌工序配灌工序 n 总配料体积 n 从配制到过滤的时间 n 滤器完整性测试：检查操作人员是否认真按照 规定在过滤前后进行完整性测试；起泡点有无 异常情况 n 稀配液状态标识是否及时、正确。 2007-5-8 35 l配灌工序配灌工序 n 检查各灭菌柜定期校验、验证情况，抽查操作 人员是否按规定的时间、频次检查并记录灭菌 温度。灭菌过程是否有异常情况 n 直接接触药液或内包材的工器具的处理是否按 照规定执行 2007-5-8 36 l配灌工序配灌工序 n 装量的抽查与复核，每班至少一次 n 灌装机的运行速度必须低于培养基模拟灌装时 的运行速度 n 灌装后药液澄明度检查，每班至少一次 n 尾数胶塞的处理是否恰当：及时封口、标识、 存放地点 2007-5-8 37 l洗瓶工序：洗瓶工序： n 设备参数：压缩空气压力、循环水压力、新 鲜注射用水压力、灭菌温度、时间、隧道网 带速度 n 操作人员是否按照规定抽查已清洗待灭菌瓶 的清洁度 2007-5-8 38 l冻干工序冻干工序 n 操作人员是否按照规定定时检查冻干操作人员是否按照规定定时检查冻干 机运行情况并记录（对每班均应进行机运行情况并记录（对每班均应进行 不定期抽查）不定期抽查） n 抽查冻干机运行参数：时间、冷阱温抽查冻干机运行参数：时间、冷阱温 度、板层温度、冻干箱真空度、各阀度、板层温度、冻干箱真空度、各阀 门开闭情况等门开闭情况等 2007-5-8 39 l灯检工序 n 灯检合格品的抽查 每班至少一次 n 不定期检查灯检岗位抽查人员是否按照规定抽 查 n 不合格品是否按规定及时标识、处理 n 清场检查 n 状态标识 n 物料平衡情况 2007-5-8 40 l包材准备工序 n 物料平衡：标签、小盒、中盒、大箱、待包品物料平衡：标签、小盒、中盒、大箱、待包品 n 物料领用车间执行双人复核的情况物料领用车间执行双人复核的情况 复核内容：品名、入库编号、检验编号、状态标识、数量、包材版本号复核内容：品名、入库编号、检验编号、状态标识、数量、包材版本号 QA复核品名、入库编号、检验编号、状态标识、包材版本号复核品名、入库编号、检验编号、状态标识、包材版本号 n 标签、小盒、中盒、大箱批号、生产日期、有效期标签、小盒、中盒、大箱批号、生产日期、有效期 首印前车间执行双人复核的情况及首印前车间执行双人复核的情况及 QA首印复核首印复核 n 清场确认清场确认 2007-5-8 41 l包装打码包装打码 n 物料平衡物料平衡 n 清场管理清场管理 n 待包品交接情况待包品交接情况 2007-5-8 42 三、人员控制三、人员控制 l 新上岗人员是重点新上岗人员是重点 l 操作再确认：操作再确认： 关注每一位在岗人员其行为与 关注每一位在岗人员其行为与 SOP的符合性的符合性 记录填写 记录填写 l 必要时向车间管理人员提出建议必要时向车间管理人员提出建议 2007-5-8 43 四、清场确认四、清场确认 l 现场现场 QA工作的重点之一工作的重点之一 l 四清：清洁、清物料、清文件（清记四清：清洁、清物料、清文件（清记 录）、清状态录）、清状态 l 重点工序：配灌、轧盖、灯检、包材重点工序：配灌、轧盖、灯检、包材 准备、包装、打码准备、包装、打码 l 周期结束之大清洁及换品种清洁周期结束之大清洁及换品种清洁 2007-5-8 44 五、现场物料控制五、现场物料控制 l 现场物料：原辅料、内包材、印刷性包现场物料：原辅料、内包材、印刷性包 材、稀配液、待灯检品、待包装品、成材、稀配液、待灯检品、待包装品、成 品品 l 品名、批号、数量、状态标识品名、批号、数量、状态标识 l 关注各工序对特殊物料的处理：不合格关注各工序对特殊物料的处理：不合格 品、尾数、取样品、尾数、取样 l 工序与工序之间的交接情况应经常抽查工序与工序之间的交接情况应经常抽查 2007-5-8 45 六、状态标识六、状态标识 l 文件、记录标识：有效版本控制文件、记录标识：有效版本控制 l 设备状态标识：完好运行待