(综述)喷射冷冻技术在气道腔内疾病中的应用现状及未来

喷射冷冻技术在气道腔内疾病中的应用现状及未来 首都医科大学附属北京天坛医院 呼吸内科 孔颖颖 张 杰 冷冻技术用于治疗气道疾病已有40 多年的历史，传统的冷冻需将冷冻探头 直接与病变组织接触或插入病变组织，由于探头表面积局限，所以通常起效慢， 耗时长 1，适用于范围较小的病变。2005年，Johnston首次提出了喷射冷冻的 概念，并将其成功用于Barratt食管病人。该新型冷冻探头布满放射状的喷射小 孔，大大提高了冷冻效率，更适用于范围较广、表面凹凸不平的病变。喷射冷 冻在消化内镜Barratt食管及食管癌领域中积累了很多经验，但由于呼吸道自身 的特点，其腔内治疗的难度与危险性远远高于消化内镜，目前在国外刚刚开始 有医生在临床应用，而国内尚未开展，我院曾用自行研制的设备进行了动物实 验，但并未在临床应用。本文结合目前已有的文献与我们在国外观察操作演示 的情况及我们自己的动物实验结果拟从喷射冷冻机制、设备、操作流程、相关 临床研究及不良反应等方面进行综述，探讨这项技术在气道腔内疾病中的应用 现状及未来。 一、喷射冷冻机制及相关设备的研制 喷射冷冻技术是由两个不同的研究小组独立发明的：美国约翰霍普金斯大 学医学院Pascricha领导的研究小组 2和贝塞斯达国防医科大学的Johnson领导 的研究小组 3。与传统冷冻一样，基本设备包括制冷源、控制装置、冷冻探头。 两个研究小组分别在内镜下喷射N 2O或液氮冷冻胃肠道粘膜或粘膜相关病变， 两者的原理、设备、制冷源均不同，产生的临床效果也不相同。 Pascricha使用的设备采用了Joule-Thompson效应原理，在这种设备中气 体（N 2O）在 450-750psi的压力下由喷射导管内快速释放出来。在导管顶端， 气体的释放和快速膨胀产生冷冻效果。由于该设备中的高压力很危险，故不宜 在气道内应用。 我们自行研制的设备与Pascricha的设备完全一样，只不过我们用的冷媒不 是N 2O，由于 N2O是麻醉气体，临床不好控制，我们采用了临床常用的冷媒 CO2，在动物实验中遇到了与Pascricha 研究小组同样的问题，由于大量的CO 2 气体由喷射导管内快速释放出来导致了实验犬的窒息，而降低喷射压力减少 CO2气体流量后，则冷冻效果大为降低，达不到临床实用的效果。 Johnson的设备使用了储存在一个特殊设计系统中的液氮，操作过程中压 力很低(2-4psi) ，相对安全。液氮从液态转变为气态吸收周围热量，能使探头顶 端的最低温度达到-196，局部低温造成细胞内冰晶形成和物理性损伤，使细 胞脱水皱缩，微血管血栓形成 4，最后导致细胞立即坏死，冷冻效率较高 5。动 物实验和临床研究表明，肿瘤组织比正常组织更容易受到冷冻的破坏。我们在 美国看到在气道疾病中真正用于临床的是与Johnson的设备设计完全相同的， 是由美国CSA Medical公司生产的。 二、操作流程 全身麻醉下采用气管插管或喉罩建立人工气道，也可以使用硬质支气管镜 作为人工气道和工作通道，联合软质支气管镜，在机械通气条件下进行喷射冷 冻治疗。首先将7F的冷冻喷射导管经气管镜的工作通道送入气道内，踩动脚踏 开关后约5s，在冷效应作用下，使组织发白、脱水。松开开关后，使其自然融 化，约30-60s不等，完成一次冷冻消融循环的时间约 1min ，大多数冷冻过程 均在可视条件下完成，防止冻伤正常的气道壁。 消化内镜方面的文献提出，由于液氮可使温度迅速下降，接触粘膜后立即 汽化，导致消化道内压力急剧升高，因此在操作时必须放置减压管 6。同样， 在气道应用时，一方面液氮汽化占据氧气的空间，可能会导致病人窒息，另一 方面大量的气体会模糊术者视线，无法再操作下去，所以必须保证充足的排气， 使液氮发挥作用后产生的多余气体迅速排出。如果使用喉面罩麻醉，术者准确 定位病变部位后，需将喉面罩导管拉出1cm以确保气体从声门排出。如果使用 气管插管，需将气管插管的球囊放气，使气体从气管插管两侧通过。整个过程 中，术者必须通过听、看、感受气体的流出，以防胸内压过高或氧分压过低。 术中应监护心电图、血压、呼吸、氧饱和度。 三、相关临床研究 1、用于声门及声门下狭窄 2010 年，Krimsky WS 等对 3 例声门及声门下狭窄的患者应用喷射冷冻并 联合球囊扩张治疗 7，3 例均为女性，每次喷射冷冻持续 5s，经 4 个循环，并 联合球囊扩张（疗效见下表）。该研究初步证明了喷射冷冻的安全有效性，但 气道通畅维持时间有有较大差异，可能与患者年龄及狭窄病因有关。 2、用于良性气道狭窄 2010年，Hiran C等用喷射冷冻联合球囊扩张治疗35例良性气道狭窄患者 8， 狭窄病因分别为，气管插管5例、气管切开6 例、外科术后 3例、放射性气管狭 3 窄2例、少见原因所致 12例及不明原因7例。狭窄部位分别为，声门下 18例、气 管9例及支气管 8例。该研究中每一次喷射冷冻时间持续5s，经3-4个循环后， 行球囊扩张，然后再行3-4个冷冻循环。术前根据患者气道狭窄程度进行分级， 1级 0-25%、2级 26%-50%、3级 51%-75%及4级 76%-100%。结果显示治 疗前患者平均气道狭窄程度为3.5级，治疗后为2.03 级。12 例(36.4%)气道狭窄 症状消失，16例(48.5%)症状改善，4例(12.1%)症状无改善或恶化， 1例(3%)死 于其它癌症。结论认为喷射冷冻可用于良性气道狭窄，虽然致细胞死亡的程度 与热方法，如APC 或激光相似，但由于喷射冷冻不破坏细胞外基质及下层组织 的结构，因此在组织损伤愈合时形成的瘢痕组织较少，可使两次介入治疗的间 隔期延长，避免频繁介入治疗造成的损害 9。 3、用于恶性气道肿瘤 2012年，David J等对80例恶性气道肿瘤患者进行了114例次喷射冷冻治疗， 术中联合活检钳夹除 10。其中转移性肿瘤26 例、鳞癌 20例、非小细胞肺癌17例、 小细胞肺癌3 例、气管腺样囊性癌 1例及其它肿瘤13例。80% 以上的患者接受治 疗前已是肿瘤IV期，气道狭窄程度达4级，均伴有不同程度的呼吸困难及咯血， 丧失外科手术治疗机会。经喷射冷冻治疗后，气道狭窄程度均明显减轻。该项 研究认为，喷射冷冻治疗恶性肿瘤具有独特的优势，恶性肿瘤一般血供比较丰 富，直接用活检钳夹除肿瘤常常会导致比较明显的出血，传统的接触法冷冻冻 融速度慢，而冻切常导致术中出血量大，并且很难定位出血点，不能快速止血， 操作困难。而喷射冷冻可以快速反复冻融肿瘤，使瘤体血供减少，可减少术中 出血量。这样既可使手术视野清晰，又避免了盲目操作可能造成的气道壁损伤 11。故喷射冷冻可用于处理血供丰富、含水量多的病变。 4、用于胸膜腺瘤 对于胸膜腺瘤，国外也有关于应用喷射冷冻治疗的个案报道。 Downie G 等应用喷射冷冻治疗壁层胸膜腺癌 12，该病人经传统方法治疗无效，在镇静和 局部镇痛下在胸腔镜下行喷射冷冻，3天后复查胸腔镜显示肿瘤体积缩小50% 以 上。3个月后复查，发现治疗部位有增生，但经活检证实为慢性炎性组织，并非 腺癌复发。 四、不良反应 喷射冷冻治疗最常见的并发症为出血，均为轻度，只有1例恶性气道肿瘤 患者发生了大出血，但经喷射冷冻可控制，尚无因出血导致血流动力学紊乱的 报道。共有5例死亡的报道，术中死亡2 例，年龄分别为79 岁、55岁，均为癌症 IV期，其中1例合并冠心病；术后因呼吸衰竭死亡3例。死亡的发生可能与患者 术前合并症多有关（大多数合并慢性阻塞性肺疾病、糖尿病等），与肿瘤的部 位性质无关 10。还有1 例术中发生心脏骤停，但收入重症监护室后恢复。其余 并发症均为自限性，包括术者血压升高、心动过速、心动过缓、ST-T改变，可 能因气道内压的增加影响心脏传导系统所致。值得注意的是，有4例气胸的报道， 但只有1例需要引流。有专家J. Scott Ferguson提出相反的结论，他行多次喷射 冷冻治疗，只发生一次轻微的心动过缓，推测并发症的发生率与患者情况、术 者经验、麻醉监护有关，故病人的选择应慎重 10。 五、小结 根据现有的研究结果来看，喷射冷冻技术在气道腔内疾病中的应用是相对 安全且具有一定效果的，其特点如下：（1）非接触性使用，损伤分布均匀，同 时避免了因接触治疗而引起的探头粘连，组织撕裂。（2）可大面积迅速止血， 减少操作时间。(3) 有限的损伤深度，大约2mm，不易发生气道穿孔。(4)同接 触冷冻一样，无气道失火的危险性。（5）无高频电效应，因而可用于装有起搏 器的患者。（6 ）不损伤金属或硅酮支架，可用于支架内良、恶性组织增生的治 疗 4，并且刺激肉芽组织增生的作用最小。尽管喷射冷冻技术在气道腔内疾病 治疗中显示出其独特及良好的疗效，然而作为新兴技术，在推广、普及过程中 仍存在一些问题，如不同病变的治疗时间、两次治疗的间隔时间和不良反应的 监测预防等。故该技术尚需接受更多大样本临床试验的评估，并且需长期随访 以评价其远期疗效。此外，喷射冷冻产生的气体需从气道排出，排出过程中气 体是否会对正常气道壁产生影响，气管镜管腔是否会冻结阻塞，目前尚无相关 研究，需进一步探索。 参考文献 1 Krimsky W S, Broussard J N, Sarkar S A, et al. Bronchoscopic spray cryotherapy: assessment of safety and depth of airway injury. J Thorac Cardiovasc Surg, 2010,139(3):781-782. 2 Pasricha P J, Hill S, Wadwa K S, et al. Endoscopic cryotherapy: experimental results and first clinical use. Gastrointest Endosc, 1999, 49(5):627-631. 3 Johnston C M, Schoenfeld L P, Mysore J V, et al. Endoscopic spray cryotherapy: a new technique for mucosal ablation in the esophagus. 5 Gastrointest Endosc, 1999,50(1):86-92. 4 张杰，经支气管镜进行气管、支气管腔内治疗技术的评价，中华结核和呼 吸杂志，2005，28(12) ：853-855。 5 Fernando H C, Sherwood J T, Krimsky W. Endoscopic therapies and stents for benign airway disorders: where are we, and where are we heading? Ann Thorac Surg, 2010,89(6):S2183-S2187. 6 薛寒冰，刘文忠，陈晓宇等，内镜下冷冻消融术治疗Barrett食管的临床疗 效分析，中华消化内镜杂志，2010，27(5) ：239-242。 7 Krimsky W S, Rodrigues M P, Malayaman N, et al. Spray cryotherapy for the treatment of glottic and subglottic stenosis. Laryngoscope, 2010, 120(3):473-477. 8 Fernando H C, Dekeratry D, Downie G, et al. Feasibility of spray cryotherapy and balloon dilation for non-malignant strictures of the airway. Eur J Cardiothorac Surg, 2011,40(5):1177-1180. 9 Shepherd J P, Dawber R P. Wound healing and scarring after cryosurgery. Cryobiology, 1984,21(2):157-169. 10 Finley D J, Dycoco J, Sarkar S, et al. Airway Spray Cryotherapy: Initial Outcomes From a Multiinstitutional Registry. Ann Thorac Surg,2012. 11 Schumann C, Hetzel M, Babiak A J, et al. Endobronchial tumor debulking with a flexible cryoprobe for immediate treatment of malignant stenosis. J Thorac Cardiovasc Surg,