6202# 楼敏-研究论文-基底节脑梗塞后抑郁患者的1h-mrs分析_浙大学报医学版(周蕾修改后)

基底节脑梗死后抑郁患者的 1H-MRS 分析 周 蕾 1，楼 敏 1，郑水红 2，李 捷 3 (1.浙江大学医学院附属第二医院神经内科,浙江 杭州 310009；2.浙江省金华市中医院神经 内科，浙江 金华 321000 ；3.浙江省金华市中医院影像中心，浙江 金华 321000) 摘要目的：探讨首发左侧基底节脑梗死患者左前额叶白质、梗塞区质子磁共振波谱( 1H- MRS)的变化，及其与脑梗死后抑郁（PSD） 、神经功能缺损、日常生活能力的关系。方法：首 发左侧基底节脑梗死患者以及健康对照者在发病 1 周和 1 月时行 1H-MRS 扫描，采集 N-乙酰 门冬氨酸（NAA） 、胆碱(Cho)、肌酐（Cr）波谱图。并在 1 周、1 个月、6 个月时行汉密尔顿 抑郁量表（HAMD） 、美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS） 、日常生活能力量表评分 （ADL） 。根据 HAMD 结果分为 PSD 组和非脑梗死后抑郁（NPSD）组，比较各组间 1H-MRS 代谢 物值差异，及其与 NIHSS、ADL 的相关性。结果：共纳入 22 例左侧基底节脑梗死患者，其中 10 例诊断为 PSD、12 例为脑梗死后非抑郁（NPSD） ，10 例健康对照者。 1H-MRS 显示脑梗死 后 1 周和 1 个月，左前额叶白质区和左侧基底节区 NAA/Cr 较正常组降低（ P 0.05） ，Cho/ Cr 较正常组明显升高（ P 0.05） ，PSD 患者的 NAA/Cr 较 NPSD 组更低（ P 0.05） ，而 Cho/ Cr 较 NPSD 患者高（ P 0.05） 。1 个月时 PSD 组左前额叶白质 NAA/Cr 与 NIHSS 相关( r=- 0.551,P=0.032)；Cho/ Cr 与 ADL 相关（ r =0.682,P =0.005） 。结论：基底节脑梗死后 PSD 者 1H-MRS 的代谢物变化明显，可能对早期预测 PSD 有价值。 关键词抑郁症；脑梗死；磁共振波谱分析 中图分类号R74 文献标识码A 文章编号 基金项目：无 作者简介：周蕾（1973-） ，女，在职研究生，副主任医师,从事脑血管病的康复工作. 通信作者：楼敏（1976-） ，女，副主任医师，从事神经病学研究 ；Email： Analysis of 1H-MRS in the patients with depression after basal ganglia infarction ZHOU Lei1, LOU Min1, ZHENG Shui-hong2, LI Jie3 (1. Department of Neurology, The Second Affiliated Hospital, Zhejiang University, School of Medicine, Hangzhou 310009, China; 2. Department of Neurology, Jinhua Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine, Jinhua, 321000, China; 3. Department of Radiology, Jinhua Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine, Jinhua, 321000,China) Abstract Objective : To investigate the metabolic changes of proton magnetic resonance spectroscopy (1H-MRS) in left prefrontal white matter and the infarction area in patients with first left Basal ganglia infarction and its relationship with depression, neurologic deficit and ability of daily life. Methods: We recruited patients with first left basal ganglia infarction and matched healthy controls. They underwent 1H MRS scan which collected the spectrum of N-acetyl aspartic acid (NAA), choline (Cho) and creatinine (Cr) during the first week (D7) and 1 month after onset (M1), respectively. National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS）, Ability of daily life（ADL）, Hamilton Depression Scale（HAMD）were evaluated in D7, M1 and 6 month after onset (M7). They were divided into two groups: post-stroke depression (PSD) and non-post-stroke depression (NPSD) according to the result of HAMD. We then compared the difference of 1H-MRS between these two groups and their relationship with NIHSS and ADL. Results: Twenty-two patients with left basal ganglia infarction and 10 healthy controls were analyzed and 10 patients were finally diagnosed with PSD. Compare to the controls, NAA/Cr was significantly lower and Cho/ Cr was significantly higher（P 0.05）in left prefrontal white matter and left basal ganglia in patients with infarct. Patients with PSD showed a lower NAA/Cr and a higher Cho/ Cr, compared to NPSD patients（P 0.05）.At one month after onset, NAA/Cr in the left prefrontal white matter was significantly correlated with NIHSS (r=-0.551, P =0.032), while Cho/ Cr correlated with ADL（ r =0.682, P =0.005）in PSD patients. Conclusion: There metabolic change of 1H-MRS in patients with basal ganglia infarction may predict the occurrence of o PSD. Key words Depression; Cerebral infarction; Magnetic resonance spectroscopy 脑梗死后抑郁(post-stroke depression，PSD)是脑梗死常见的并发症之一，通常在脑 梗死后36个月时达到高峰 1；严重影响患者的预后，增加脑梗死患者的死亡率 2-3。磁 共振波谱分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）作为一种活体检测细胞水平代谢 变化的非侵入性的、功能性成像方法 4，其观察到的代谢改变明显早于脑内形态学改变，已 被广泛应用到多种疾病的诊断和研究中 。因此，作者拟研究脑梗死后抑郁患者的磁共振波 谱的变化，及其与抑郁、神经功能评分、日常生活能力的相关性，以便为早期诊断 PSD提供 依据， 并为其病因学探讨提供线索。 1 资料与方法 1.1 研究对象和分组 回顾性收集 2009 年 4 月至 2011 年 4 月期间在金华市中医院神经内科 住院的首次左侧基底节梗塞患者。纳入标准：符合第四届全国脑血管疾病会议制定的脑梗 死诊断标准，且梗塞灶仅累及左侧基底节；首次诊断脑梗死，且发病在 1 周内；年龄 40 岁；发病前无抑郁或其他神经系统疾病；受教育程度5 年，无严重失语，不影响 量表的评估；患者为右利手；签署知情同意书。排除标准：有额叶病灶；合并脑出 血或梗塞后出血转化；意识不清持续 7 天；伴随其他中枢神经系统疾病并影响抑郁评 分；伴随有内科疾病并判定可能影响生存；精神障碍或家族史阳性者；酒精依赖； MRI 检查禁忌。 符合纳入标准入组 PSD 组的患者符合国际疾病分类第 10 版抑郁发作诊断标准，同时 HAMD 抑郁量表（24 项版） 5评分20 分，NPSD 组 HAMD 评分8 分，正常组 HAMD 评分8 分。选择性别、年龄、教育年限相匹配的社区健康志愿者 10 例作为正常对照组，志愿者无 脑血管意外病史；右利手；签署知情同意。排除标准同病例组。 1.2 方法 1.2.1 磁共振扫描以及分析 脑梗死患者在发病 1 周内、正常对照组入组后进行第 1 次磁 共振扫描，脑梗死患者在发病后 1 个月再次行磁共振扫描。 磁共振常规扫描 采用 GE 公司的 Signa 1.5T HDX 型超导型磁共振扫描仪, 梯度场 23mT/m，切换率 120T/m/s.8 通道头颅线圈，矢状位 T1W1 自旋回波序列（SE）：扫描序列 T1 加权(TR1415ms/TE27ms/TI740ms)，T2 加权(TR3800 ms /TE105 ms), FLAIR(TR8402 ms /TE127 ms /TI2100 ms) ,DWI(TR6000 ms TE98 ms, B 值 0s/mm2和 1000 mm2)，扫描层厚 5mm，间隔 0.5mm，矩阵 256192，NEX2 次。层厚 5mm,间距 0.5。 磁共振波谱成像（MRS） 采用多体素波谱扫描，选取 DWI 所示梗塞面积的最大层 面，将 MRS 的感兴趣区放置在左前额叶白质及左侧基底节梗塞区（尽量避开骨骼，脑沟，脂 肪区，防止脑脊液的干扰影响测量 MRS 额叶定位图） ，其容积恒定为 lcm3（梗死中心区）。 扫描前机器自动匀场，CHESS（CHEmical Shift Selective）水抑制，STEAM(stimulated echo acquision mode) 激励回波探测法定域；PRESS（point resolved spectroscopy ）点 分解频谱分析法序列，TR 1 000 ms，TE 144 ms，层厚 8mm，间隔 2mm，Fov 24 cm 24 cm，矩阵 128 128，扫描时间 5 min。 使用 Probe 2000 多体素 1HMRS 软件包进行分析。主要监测的代谢物质及化学位移如 下：N- 乙酰门冬氨酸（NAA） （1.97） ，含胆碱类化合物（Cho） （3.11） ，肌酸（Cr） （2.93） 。 软件包自动测出每个代谢物的信率比（SMR ） ，降下面积，测得 NAA/Cr、 、Cho/Cr 比值。所 有数据均在 SUNADW4.3 工作路上进行相位校准。 1H-MRS 结果由 1 名有经验的放射科医师 测定，并经 3 名有经验的放射科医师共同读片确认结果。左前额叶白质定位及波谱图如图 1、所示。 图 1 正常对照组左前额叶白质波谱图 Fig.1 Magnetic resonance spectroscopy of left frontal white matter in health control: left image shows the set of ROI in the left prefrontal white matter. 1.2.2 神经功能评分和抑郁障碍的评定 分别在患者发病 1 周内、发病后 1 月、6 月时评定 神经功能评分和抑郁量表。抑郁障碍的评定：抑郁评分由 2 名经过培训的心理科医师执行， 入组 PSD 组的患者符合国际疾病分类第 10 版抑郁发作诊断标准，同时 HAMD 评分20 分， NPSD 组 HAMD 评分8 分，正常组 HAMD 评分8 分。美国国立卫生院神经功能缺损评分 （NIHSS）评分：由 2 名神经科医师评价。最低 0 分，最高 45 分，分值越高功能缺损越严重。 1.2.3 日常生活能力量表（ADL）评分 由 2 名神经科医师评价，总分 14 分为完全正常， 16 分有不同程度的功能下降，最高 56 分。单项分 1 分为正常，24 分为功能下降。凡有 2 项或 2 项以上3，或总分22，为功能有明显障碍。 1.3 统计学方法 应用 SPSS13.0 统计软件。对计量资料的各组 1H-MRS 值、NIHSS 值、ADL 值 用 Shapiro-Wilk(W 检验)法进行正态性检验，本研究数据符合正态性分布，采用（ ）sx 表示；三组间比较用单因素方差分析（ANOVA）LSD- t 检验法，两组间比较用独立样本 t 检 验，并采用偏相关分析法（ Partial）研究多变量时两变量之间的相关性， P0.05） 。1 月时患者左前额叶 NAA/Cr 与 NIHSS 呈显著负相关（ r=- 0.551,P=0.032）, Cho 与 ADL 呈正相关（ r=0.766,P=0.025） ，Cho/Cr 与 ADL 呈正相关 （ r=0.682,P=0.005） 。 表 3 10 例 PSD 患者 1 周时、1 月时左前额叶各代谢物与 NIHSS、ADL 的相关性分析 Table3 Relationships between NIHSS, ADL and metabolic changes of 1H-MRS on left prefrontal white matter. NIHSS ADL 分期 r p r p 1 周 NAA -0.253 0.416 -0.087 0.742 Cho 0.176 0.354 0.322 0.261 NAA/Cr -0.255 0.363 - 0.365 0.247 Cho/ Cr 0.083 0.762 0.176 0.533 1 个月 NAA -0.530 0.256 -0.354 0.428 Cho 0.518 0.337 0.766 0.025* NAA/Cr -0.551 0.032* -0.392 0.165 Cho/ Cr 0.193 0.509 0.682 0.005* *： P0.05. 3 讨论 脑梗死患者抑郁障碍的发生率较高，故近年来PSD已成为众多神经及精神科学者研究的 焦点。不同的PSD发病率可能与病例选择、研究时间、诊断标准、评定方法等的不同有关， 国内外文献报道PSD的总发生率从18%至79%不等，但多在30%50%左右 6-8 ，且PSD高发期 在脑梗死后36个月。以往国内外文献报道，基底节梗塞患者发生抑郁的比例升高。李永峰 9等从病程、性别、年龄、发病部位等方面观察抑郁的发病率，结果发现基底节梗死的患者 抑郁患病率最高（21） 。我们以首发左侧基底节脑梗死患者为研究对象，发现其发生抑郁 的比例达45%，与国内外文献报道相符，提示脑梗死的部位对是否发生PSD可能有一定影响。 原发性内源性机制可能是基底节梗塞发生抑郁的主要原因。脑损伤直接破坏情绪调节的 神经环路可致PSD的发生 10。Kim等发现，抑郁的发生与额颞叶-基底节-脑干腹侧这一通路 损害有关 11。Hama 12等发现情感性抑郁的程度与左侧额叶损伤有关，而淡漠性抑郁的程度 则与双侧基底节损伤有关。基底节梗塞后神经功能损伤、日常生活能力下降、自我价值的下 降都已证实与抑郁的发生有关 13。前额叶功能的缺损被认为是精神异常的病理生理基础， 因为此区域富含与其他大脑皮质、边缘系统和皮质下区的传人和传出纤维，左半球脑梗死比 右半球及脑干部位脑梗死更易发生抑郁；左半球又以邻近额极的脑梗死损害更易发生抑郁 14-16。因此，我们选择以左前额叶白质、基底节作为质子磁共振波谱技术(1H-MRS)的感兴 趣区，以脑梗死后1周、1个月、6个月为观察点进行动态监测。 我们的结果发现，左前额叶白质和基底节的NAA、NAA/Cr值在脑梗死后持续降低，而且 PSD患者的NAA、NAA/Cr值较 NPSD者降低更显著。NAA主要存在于神经元胞体及轴索，代表神 经元及神经结构的完整性, 可作为神经元的标志物,反映神经元的丧失和功能异常 17-18 。 而Cr 主要作为内参照，对信号强度作标准化。Wardlaw 19研究就发现，NAA的减少与脑梗死 的严重程度及临床预后有关，基底节的NAA下降反映了脑梗死后神经细胞的死亡，而左前额 叶白质的 NAA下降表明脑梗死后白质神经纤维的功能障碍或迟发性损伤。研究发现，原发性 抑郁症患者基底节和前额叶白质的NAA明显下降，提示 NAA的下降可能参与了抑郁的发生。 我们也发现，左侧基底节脑梗死后，左侧基底节和左前额叶白质 Cho、Cho/Cr 持续上升， 而 PSD 患者的上升更明显，较 NPSD 者显著升高。Cho 峰反映脑内总胆碱的储藏量，包括游 离胆碱、磷脂酰胆碱以及神经递质乙酰胆碱等。胆碱富含于神经胶质细胞中,参与细胞膜的 合成,当神经胶质细胞增生及脱髓鞘改变时可见其增高。而乙酰胆碱作为重要的神经递质， 是情绪紊乱的病理生理基础，影响记忆、认知和精神状态。胆碱信号升高可能反映神经元细 胞膜结构的改变，但是其与脑内乙酰胆碱神经递质的关系还不清楚。脑梗死后能量代谢障碍 造成髓鞘、磷脂酰胆碱或磷脂酰肌醇等的分解，由此增加了非膜性结合池的胆碱成分，脑梗 死患者 Cho、Cho/Cr 的升高在很多研究中也得到证实。研究发现 20-21，白质 Cho/Cr 的升高 在抑郁症尤其是老年抑郁症的发病中起作用，白质在很多生化过程如轴浆运输、神经递质的 释放中有重要的作用，这些生化过程的紊乱可造成脑功能失调。对于老年抑郁症患者的研究 发现，左前额叶背外侧白质 ChoCr 明显增高，也发现，抑郁症患者存在广泛的皮层下区 域 ChoCr 增高，经过抗抑郁治疗后 ChoCr 恢复正常 22。由此我们推测，PSD 可能与基 底节梗塞后 ChoCr 增高有关。 我们的研究还进一步发现，PSD 患者的神经功能缺损和日常生活能力较 NPSD 者更差， 且其 1 个月时的 NIHSS 与左前额叶的 NAA/Cr 明显相关，ADL 与 Cho、Cho/Cr 相关，提示脑 梗死不但损伤了梗塞区的神经元，影响了神经功能和日常生活能力，同时也破坏了神经环路， 导致与神经心理活动相关的各种神经递质的合成与代谢以及神经递质的传导障碍。以往认为， PSD 仅是对躯体功能缺损的一种简单情绪创伤反应，卒中后对自我价值的不肯定，造成情绪 低落、自责等抑郁症状。我们的结果提示，基底节梗塞后抑郁的发生有其神经递质的变化基 础，这就使预测脑卒中后 PSD 的发生成为可能。另一方面，躯体功能缺损与抑郁相互影响， 躯体功能缺损加重抑郁程度，而抑郁一旦发生也对肢体功能的恢复不利 16，23 。Townend 等 24研究结果就显示，发病 1 个月时 NIHSS 评分的改善与情绪评分的好转密切相关。因此， 磁共振波谱分析在一定程度上可预测脑梗死后 PSD 的发生，并可能为早期诊断 PSD 提供依 据，从而对患者的康复、以及早期干预治疗具有指导意义，得开展大样本的临床研究来进一 步验证。 References： 1 HUFF W, STECKEL R, SITER M . 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