ehj：2013心脏病总结之心力衰竭篇

EHJ：2013 心脏病总结之心力衰竭篇 医脉通 2014-01-11 发表评论 分享 前 言 心力衰竭已经成为 21 世纪全球范围的流行病，对卫生保健体系的影响日益增加。 2012 年欧洲心脏病学会（ESC）和 2013 年美国心脏病学会基金会/美国心脏病协会 （ACCF/AHA）制定的指南已经为当前治疗以减少心衰死亡率和发病率打好了基础。上述 指南是有效的，而且是基于治疗无并发症的慢性收缩性左心衰患者的研究证据提出的。 指南制定者承认在心衰诊断、急性心衰、并发症、射血分数保留的心衰（HFpEF）、 多项外科手术以及临终关怀等方面证据仍不足。此外，同一治疗是否适用于所有病因和不 同遗传背景的患者这一点仍存在疑问。加强神经体液抑制并不能进一步改善治疗。综上， 两部指南遗留的许多问题有待今后的研究来解决。 在急性和舒张性心衰的治疗方面也出现了希望的曙光。患者可从二尖瓣重建获益和哪 些患者能从心衰管理计划中获益已经明确；基因和蛋白质组学进了一大步；细胞疗法进入 了一个有希望的螺旋上升期；基于证据的个体化诊疗给我们带来更大的希望。 一、心衰诊断，没有证据的证据 虽然传统的超声心动图仍然是基本的诊断技术，但是最近提出的超声斑点追踪在评估 预后和作为鉴别诊断线索方面有一定的价值。磁共振成像可检测并定位纤维化及圆周应变 的细微变化，从而作为无症状人群的心衰入院及死亡的预测指标。分析生物标记物或图像 特征，可能有助于更好地理解心衰的发病机制并指导心衰的个体化预防和治疗。但到目前 为止，这些研究的结果尚不明确。 目前尚无针对患者的心衰诊断对照终点研究。此外，心衰治疗需要病因学和潜在并发 症的信息；换句话说，必须将所有临床信息、相关实验室检查和影像学检查结合才能做出 诊断。因此，诊断工具需要对诊断算法进行评估，而不是从不完整或互相矛盾的信息中提 取的草案；而上述研究几乎没有做到这一单，指南也仅仅是专家推荐的水平。 二、急性心衰治疗，仅剩一线曙光？ 近来，急性失代偿性心衰被认为是严重影响预后的一种类型。针对急性心衰已开展了 一系列临床试验，包括经典的心衰药物和新药，如左西孟旦、奈西利肽、Rolofylline（一 种腺苷 A1 受体拮抗剂）、替唑生坦及 omecamtivmecarbil（激动肌球蛋白直接激动剂） 等，但目前都表明无效。只有新近的松弛素-2 带来了一线曙光，松弛素-2 可在妊娠期调节 循环和肾脏灌注。重组人松弛素-2 可减少主要终点事件（呼吸困难）和第三终点事件 （180 天时死亡发生率）。本研究获得成功可能与排除了低血压患者有关。目前正在针对 低血压患者及其他人群进行研究，主要终点事件包括死亡。 三、真实世界中的心衰治疗：并发症管理 系统性疾病“心力衰竭”在临床表现出现之前就已经发生了。这可能是因为存在系统性 疾病，例如动脉粥样硬化；导致了多脏器并发症或全身的共病。 慢性心衰荟萃分析全球研究组已经报告了大约 40000 名慢性心衰患者。年龄、男性、 射血分数、纽约心脏协会心功能分级、肾功能衰竭、糖尿病和慢性阻塞性肺疾病已被证实 是死亡的预测因子。 欧洲心脏病杂志（EHJ）“心脏与其他器官 ”栏目探讨了心脏与消化道、肝脏、肾脏以 及肺支气管的相互作用。认知障碍和抑郁是心衰死亡率和发病率的严重负担。 发病的多样性及随之产生的复方药物制剂与临床研究的还原论概念是相违背的，我们 需要更全面的解决方案。最近的指南已考虑到这种矛盾但是没有提供解决方法，不过至少 他们提出了对于特定患者的管理方案。虽然关于管理方案的对照研究结果存在争议，但基 于护士和医生的方案对于进展性心衰终究可能是非常有效的。遥测技术可以作为上述方案 的补充。至少植入装置的患者从遥控技术得到了获益（ 2013ESC 年会的研究亮点）。这一 技术使得更少的患者依赖全科医生的管理。 四、射血分数保留的心衰，合并症的代表？ 多年来，射血分数保留的心衰的临床试验是最令人沮丧的。通过降低射血分数治疗心 衰的理念在大型 HFpEF 临床试验中普遍以失败告终。伴随着社会老龄化，HFpEF 患病率 似乎在上升，患者的伴随疾病也越来越多。两项最新研究或可证实这一问题。 Aldo-DHF 试验显示，醛固酮受体拮抗剂安体舒通能够改善左心室舒张功能；但 TOPCAT 试验显示，安体舒通不能减少主要终点复合心血管事件的发生（ 2013AHA 年会） 。RELAX 试验对磷酸二酯酶-5 抑制剂西地那非进行了研究，但得出了完全阴性的结果。 RELAX 试验的受试者中，43%患有糖尿病，19%有慢性阻塞性肺疾病，51% 有房颤或房扑， 35%有贫血。在 Aldo-DHF 试验中，受试者也有合并症但发生率较低（糖尿病 17%，慢性 阻塞性肺疾病 3%，房颤 5%，平均血红蛋白 13.8g/dL）。尽管如此，合并症可能是心衰发 生发展的主要原因，而且可能减少心血管治疗的潜在获益。在 HFpEF 这一临床综合征的 治疗中，体育锻炼可以是药物之外的引人注目的替代选择，因为锻炼对 HFpEF 及多种并 发症可能产生有益的影响。 五、个体化医学 心衰的日常医疗需要针对特定患者的需求制定个体化治疗方案，需要指南中提供的或 者未提供的证据。从病理生理角度制定个体化治疗方案已有很坚实的理论基础。例如心脏 再同步化治疗（CRT），即便在轻度心衰伴有广泛的束支传导阻滞和左心室收缩不同步的 患者也已被证明是有益的。但是将适应症扩大到不符合上述治疗方法基本概念标准的一般 人群正受到来自各方面的阻力。一项大型临床试验证实，收缩性心力衰竭伴 QRS130ms 的患者不能从 CRT 中获益。这一阴性试验有特殊价值，因其回答了临床最相关的问题， 也证实了限制 CRT 使用的病理生理概念。 个体化医疗可能大范围的采用这种方法，如果包含所有可以获得的信息的话。全基因 组关联研究（GWAS）和血浆蛋白质组学可以识别心肌肥厚、慢性或急性失代偿心衰的潜 在的新的生物学标志物。许多基因参与自由基生成、铁代谢平衡失调，心脏毒性蒽环霉素 的聚集可能预示蒽环霉素诱导的心脏毒性。然而，遗传学和临床信息的结合会更有优势。 这种结合可能影响早期心衰治疗和/或将来的特异性预防治疗，而这些可能通过选择性的结 合 TOP2B 的小分子来实现。GWAS 可以识别心脏疾病的新风险位点和遗传易感性。因此， GWAS 可能提出新的机制假设，通过功能研究证实进而开辟新的治疗途径。显然，遗传学 在罕见病和单基因病中最能体现价值；但是，心肌肥厚和心衰这些病理过程也在转录、翻 译及翻译后水平受到基因调控。大多数患者需要依靠我们根据其特定情况对指南做出适当 调整，为他们制定出个体化的治疗方案。 六、手术治疗 心衰手术已经成为一个快速发展的领域。机械辅助技术发展如此迅速以至于大多数研 究因为设备过时而结束。瓣膜手术的进展最引人注目，二尖瓣重建明确优于人工瓣膜。二 尖瓣反流国际数据库显示，1021 名早期实施二尖瓣重建手术患者与药物治疗相比，死亡率 和心衰风险降低；在缺血性二尖瓣反流患者，瓣膜修复和置换在 12 个月时收缩末容积相 似，但二尖瓣修复组的中重度二尖瓣反流复发率高于置换组（32.6% vs 2.3%）。在心衰 治疗中，瓣膜手术受到了介入治疗的挑战。相比之下，外科左心室重建仍需等待能从该手 术中获益的心衰患者亚组标准制定出来才有可能实行。从 STICH 试验得出的一个草率结论 不需要进行可行性试验可能阻碍进一步的深入研究。如果进行可行性试验对于所 有患者按照预设程序分类，STICH 试验的结果可能会不同。目前迫切需要预先精确测试患 者心肌缺血和生存能力的研究。个体化治疗可能是外科决策的最重要因素。 七、治疗新方案 尽管标准化心衰治疗取得了成功，但心衰发病率和死亡率仍高得令人无法接受。在 ACEI 标准治疗的基础上加 ARBs 或肾素抑制剂阿利吉仑不但不能增加获益，反而增加副 作用。这些研究表明抑制肾素血管紧张素系统（RAS）的治疗方案已达到极限。在特定患 者如无糖尿病的患者中，阿利吉仑代替 ARB/ACEI 是否优于旧药或者联合用药尚不清楚。 标准化治疗必须用于参加研究的患者及新药疗效必须在标准治疗之上等伦理原因使临床研 究陷入了困境，例如，ACEI 与之前证实有效的血管舒张药物比较， ARB 和 ACEI 比较。 我们或许应该质疑这些教条思想，因为新药可能更好的取代而并非仅仅优于标准治疗。这 一点在进行中的 ATMOSPHERE 试验中有所考虑，该试验对照组包括阿利吉仑 vs.依那普 利。 我们还必须考虑减少药品的数量，考虑在多并发症的心衰患者中使用复方制剂的原则。 似乎我们正在远离这一原则。研究表明，患者使用地高辛即便是有房颤也并无获益，反而 增加死亡率。洋地黄已多次被判死刑，进一步回顾性或注册研究仅仅是薄弱的证据。不管 怎样，我们需要新的药物治疗理念，而不是基于现有概念的新药。在那些达到临床研究水 平的新药中，静脉铁剂（Ferric carboxymaltose）可能体现了这一新概念。独立于贫血的 治疗作用表明，该药作用于一个迄今为止未知的新机制。中性内肽酶（neprylisin）抑制剂 或新的可溶性鸟苷酸环化酶激动剂（如 riociguat）可能成为其它的（半）新概念药物。其 他有前景的新概念药物尚未进入临床试验阶段。基因治疗可能定位于目前传统药物未涉及 的受体或受体激酶表达。针对 Micro RNA 的治疗是另一个等待临床评价的通路。最后，细 胞治疗方法的建立正在努力进行中；冲击波促进冠状动脉途径骨髓细胞或内源性心脏干细 胞移植，可能有助于改善心功能。 结 语 2013 年心衰研究遗留的许多问题有待 2014 年的研究来解决。指南中许多证据的空白 需要填补，其中一部分已经离完成很近了；在急性心衰和舒张性心衰治疗方面有新的希望； 心脏手术和瓣膜介入治疗仍需等待证明其与心衰的关系才能有