缺血再灌注损伤对肠屏障的作用和影响

-精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 1 缺血再灌注损伤对肠屏障的作用和 影响 摘要肠黏膜屏障是肠道中使肠 内细菌及内毒素不进入机体的一层重要 生物学屏障，为机体自身保护机制重要 组成之一。肠黏膜屏障主要由机械屏障、 生物屏障和免疫屏障组成，各部分又有 不同的分子生物学组成、不同信号通路 以及不同的作用，且各屏障间相互协调、 相互作用，共同组成一个完整的肠屏障 系统，共同保护机体免于受外部病原微 生物的侵害。在不同原因的病理性因素 影响下常可引起肠道缺血，而肠缺血再 灌注损伤后肠屏障受损是此过程中常见 的损害之一。缺血再灌注损伤中肠屏障 功能的损害机制包括多种因素，其中主 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 2 要对肠屏障的三个重要组成结构引起损 害，本文对缺血再灌注损伤对肠屏障功 能的影响的相关研究进行综述。 中国论文网 /6/view-12962448.htm 关键词 肠屏障；缺血再灌注损 伤；多器官功能障碍综合征 中图分类号 R574 文献标识码 A 文章编号 1674-4721（2017） 05（c）-0015-04 AbstractThe intestinal mucosal barrier is a important biological barrie which protect the body from intestinal bacteria and endotoxin， and it is an important part of the bodys prote-ctive system.It consists of three parts：mechanical barrier and intestinal mucosa barrier of biological barriers and immune barrier，and every barrier has different structure，different molecular regulation mechanism and biological function.At the same time， this three parts unifies in together through their signaling -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 3 pathways organically and defense foreign antigen material for the body.In clinic，pathological batter in different reasons often cause intestinal ischemia，and intestinal ischemia- reperfusion injury after intestinal barrier damage is the common pathological changes.Intestinal barrier function change has multiple factors in ischemia- reperfusion，ischemia and reperfusion in intestinal will damage the three parts.This paper will write a review about the influence of ischemia-reperfusion injury on function of intestinal barrier. Key wordsIntestinal barrier； Ischemia-reperfusion injury；Multiple organ dysfunction syndrome 肠道作为人体的重要器官，其对 食物的消化、吸收及机体所需能量的保 障起着重要作用，同时还有重要的屏障 功能1。肠屏障是指肠道通过相关保护 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 4 机制阻止肠道内有害物质侵入血液系统， 并通过循环系统进去体内远处组织器官 的结构和功能。据研究表明肠缺血再灌 注损伤在全身性的细菌感染、多器官功 能障碍、休克等严重疾病及其进展过程 中起着重要作用2。而这些病理过程的 初步启动机制主要是由于肠屏障功能受 损，导致肠道内大量细菌及内毒素侵入 体内引起的机体应激和各种破坏性损伤， 形成恶性循环，危及生命。肠屏障主要 由机械屏障、生物屏障和免疫屏障构成： 肠道机械屏障主要是由肠黏膜上皮细胞 间紧密连接组成的，其在肠屏障组成中 占据核心地位3；生物屏障主要是由肠 道内寄生菌及其相关分泌物组成的动态 平衡微环境4；免疫屏障主要是由黏膜 内相关淋巴结及肠内免疫细胞所分泌的 抗体（S-IgA）发挥作用构成的5。 肠缺血再灌注损伤（IIRI）为多 种疾病共同的病理生理过程，其不仅造 成肠黏膜屏障受损，肠道细菌易位、炎 性介质及细胞因子的释放，还会造成远 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 5 隔器官的损伤，甚至最终可引起全身炎 症反应综合征和多器官功能障碍综合征 （MODS） ，并威胁生命 6，因此，掌 握肠缺血再灌注对肠屏障的作用及其机 制，对于在肠缺血再灌注损伤中早期保 护肠屏障正常功能有重要作用。 1 肠屏障的组成 1.1 肠道机械屏障 肠道机械屏障主要是由肠黏膜上 皮细胞、肠黏膜表层的黏液层、紧密连 接和黏膜下固有层组成7。肠绒毛主要 由吸收细胞和杯形细胞组成，杯形细胞 的分泌物可对肠黏膜起着重要的机械和 化学保护作用。由于吸收细胞的紧密排 列这一特性，为肠黏膜的机械屏障提供 了重要的生物学基础，这一紧密结构为 阻止肠内细菌和内毒素侵入机体提供了 重要防护。由此组成的保护结构能抵御 肠内病原体或有害物质进一步侵入深部 组织，保护肠道上皮对各物质的选择通 透性功能的正常发挥8。此外肠道上皮 内还有内分泌细胞和帕内特细胞，这两 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 6 种细胞对肠黏膜屏障功能起着强化作用。 同时作为肠道上皮细胞中一种少数存在 的小结相关上皮细胞，其在快速摄入抗 原和有害微生物，并将相关信息呈递给 肠黏膜内相关免疫细胞，最终启动肠道 免疫更能。c 黏膜主要由单层柱状上 皮细胞组成，相邻的单层柱状上皮细胞 之间可以通过紧密连接复合体而连接成 一个有机的整体，从而加强了上皮细胞 间的紧密程度。其中紧密连接主要由紧 密连接蛋白、缝隙连接蛋白以及细胞桥 粒9组成。紧密连接蛋白可防止肠腔内 物质自由穿过细胞间间隙及上皮细胞层 进入机体，导致机体的相关炎症反应。 肠黏膜下方的结缔组织层和固有层也对 肠黏膜屏障起到支持作用，其内的成纤 维细胞、浆细胞、巨噬细胞、肥大细胞 等共同形成肠道机械屏障10-11。 1.2 生物屏障 机体肠道内生存着着大量的细菌， 肠道组织细胞正常生命活动下常驻菌群 相互依赖、相互作用形成一个生物稳态 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 7 系统，该微生物稳态系统构成肠道生物 屏障，即生物屏障。肠道的正常生物活 动中，许多的厌氧菌生存与肠黏膜表面， 并且这些厌氧菌群可以产生短链脂肪酸， 并激活相关信号通路启动肠道免疫系 统来抵御致病因子的侵害，使得肠道内 激活的免疫系统与肠内治病因子形成动 态平衡，保持肠道的正常吸收、消化和 分泌功能12 。但是当肠缺血再灌注损 伤时，因为肠道内部分致病菌大量繁殖 或凋亡，并且在肠道细菌产生的大量致 病因子侵袭作用下，肠道内微生物系统 的动态平衡被破坏，导致肠道细菌和内 毒素进入机体，如果在此进展过程中得 不到有效的干预，将会进一步引起全身 炎症应激，导致全身多器官受损13。 1.3 免疫屏障 肠道为体内接触外源性抗原最多 的器官之一，是人体最大的“储菌库” 和 “内毒素库”。肠腔对食物、药物的选择 性摄入，而 荒谙妇和内毒素的 有效阻止不仅由于肠黏膜机械屏障，还 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 8 有赖于肠道的免疫屏障（即肠道内相关 淋巴样组织）14 。据研究表明，肠道 是机体内最大的免疫器官，肠免疫屏障 主要是由诱导部位的免疫细胞接触、分 析抗原，并将抗原信息进一步呈递给产 生具体效应的免疫细胞，并对侵入机体 的有害抗原产生杀灭作用，构成肠道的 免疫系统 15，其中各免疫细胞产生的 IgA 介导的体液免疫可对肠黏膜屏障起 到保护作用。当细菌穿透肠黏膜上皮细 胞时，sIgA 会与细菌的特异性抗原相结 合，形成抗原抗体复合体并刺激肠道细 胞使得黏液分泌量增加，最终起到加强 肠屏障的功能16 。 2 缺血再灌注对肠屏障的影响 2.1 缺血再灌注对机械屏障的损 害 当肠道因各种病理因素而导致缺 血时，肠黏膜上皮细胞内线粒体的功能 遭到破坏，引起细胞内氧化磷酸化反应 受到严重影响，细胞的有氧代谢发生障 碍，引起 ATP 产生大量减少，导致上 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 9 皮细胞膜上能量依赖性钠-钾泵功能紊 乱，导致细胞内水、钠潴留，从而造成 细胞水肿甚至坏死。同时因肠缺血再灌 注时，内质网应激17 ，导致内质网钙 离子耗竭，同时能量依赖性钙泵功能受 损，使得钙离子的转运受到严重影响， 导致细胞质内钙离子超载。因钙离子大 量进入线粒体，使得线粒体细胞色素氧 化酶功能失调和锰-超氧化物岐化酶 （SOD）活性下降，促进了细胞内 ROS 的产生18。细胞内 ROS 的明显增高又 对细胞内各未关结构产生严重破坏作用， 最终引起细胞的凋亡增加。细胞内氧自 由基的过渡生成与钙超载两者相互促进， 引起细胞内级联性破坏反应，最终将导 致肠黏膜上皮细胞的凋亡增加，引起肠 黏膜通透性的增加，使得肠腔内细菌及 内毒素大量进入体内19 。 当组织器官的血流得以恢复时， 肠黏膜缺血再通时会加重组织细胞的损 伤。现在认为肠缺血再灌注损伤主要有 3 种机制：缺血再灌注时引起血管内 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 10 皮细胞间黏附分子表达上调，中性粒细 胞将会于局部异常聚集并被激活，在炎 症因子的趋势下找到并吞噬细菌20。 活化后的中性粒细胞在吞噬有害抗原时 需要大量的氧，并在此过程中激活细胞 膜上的 NADPH 氧化酶和 NADH 氧化 酶，并生成大量的 NADP、NAD 和活 性氧自由基，活性氧自由基通过自发性 歧化作用生成过氧化氢，而 H2O2 在体 内经过还原反应最终产生 OH-。炎性介 质可以和这些被释放的活性氧自由基相 互作用，导致蛋白质和核酸的损伤，使 得肠黏膜上皮细胞无法修复，从而导致 细胞功能障碍甚至死亡，破坏肠屏障正 常结构和功能，甚至破坏全身免疫防御 功能21。 缺血再灌注还会激活诱导 型一氧化氮合酶，引起一氧化氮生成增 多，细胞内支架被高浓度的一氧化氮所 破坏，导致细胞死亡及细胞间紧密连接 破坏。肠道再灌注后，大量活性氧代 谢产物（ROS）聚集在原缺血组织器官 处。细胞内的蛋白质、核酸、脂质等被 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 11 ROS 损害，由于细胞内执行生命活动的 大分子物质被破坏，导致细胞的正常生 命活动受严重影响，可最终引起细胞死 亡22。 2.2 缺血再灌注对生物屏障的损 害 大量细菌生存于肠腔内，如空肠 中革兰阳性需氧菌、回肠中的革兰阴性 厌氧菌，肠道内微生物在肠道中起双重 作用：作为外来抗原对集体存在潜在 的威胁：细菌在其代谢中为肠道上皮 黏膜细胞提供一些营养成分，同时致病 菌的黏附、定植、生长、繁殖被他们有 效的抑制23 。当肠道受到缺血损伤时， 肠腔内寄居的正常菌群减少，不能有效 抑制有害菌群的生长和繁殖，导致有害 细菌数量大量增加，破坏了肠腔内微生 物的动态平衡状态。有相关研究表明肠 道受损后，有较强致病性的细菌将会取 代原肠黏膜上寄居的正常菌群，其大量 繁殖生长并侵入机体引起细菌移位，激 活体内应激反应，最终引起机体的炎症 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 12 反应，更有甚者最终导致败血症的发生 24。 肠缺血再灌注时导致炎症因子大 量释放，最终导致细胞的凋亡增加，破 坏肠屏障功能。据大量研究表明，由巨 噬细胞分泌的炎症因子-TNF 在缺血再 灌注发生时，其在胞内大量增加，其作 为炎症因子 TNF 其中一种，其对肠黏 膜上皮细胞的破坏起着重要作用，其可 以通过活化大量中性粒细胞，并释放大 量的弹性蛋白酶和 ROS，这些过量的弹 性蛋白酶与 ROS 将会对肠上皮细胞产 生严重的破坏作用。由于 TNF-2 同时能 够引起 NO 的大量生成，一氧化氮能够 导致血压降低，引起血流速度减慢，导 致机体微循环淤血，加重肠道组织细胞 的损伤。肠缺血再灌注时引起 PAF 的 大量生成，PAF 可引起血液内血小板的 大量异常聚集，促进微循环内血液凝集， 同时还可导致中性粒细胞脱颗粒及呼吸 爆发，最终引起微循环内血液瘀滞，加 重肠黏膜上皮细胞损伤25。在缺血再 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 13 灌注时，活化后的补体产物诱导中性粒 细胞与巨噬细胞释放大量的有害因子， 这些细胞因子可以与炎症反应相协同， 共同破坏肠上皮细胞。 2.3 缺血再灌注对免疫屏障的损 害 肠缺血再灌注时对肠道免疫屏障 也引起破坏作用，主要包括以下机制： 肠道组织在缺血再灌注时，肠道机械 屏障相关细胞凋亡增加，肠屏障固有层 内浆细胞数量大量减少，破坏机械屏障 的完整性。由于免疫细胞 B 淋巴细胞的 减少，其生成的免疫球蛋白大量减少， 使得细胞不能有效阻止细菌和毒素侵入 机体。同时炎性浸润细胞和肠上皮细胞 内的对应核转录因子也被激活，致炎细 胞因子和其他生物因子受激活的核转录 因子调控，受刺激后转录与分泌增加， 导致对细胞免疫的抑制，使免疫屏障功 能紊乱。正常情况下，肠道内寄居的 肠道保持着一个动态平衡状态。这一细 菌微生物生态系统同时对肠道免疫系统 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 14 正常发挥功能起着重要的的维持和促进 作用26。其中肠道内益生菌群在相互 作用中能够增强 sIgA、sIgM 抗体的活 性，加强免疫系统的防护作用。同时随 着肠道微生物系统的平衡被打破，生物 屏障功能紊乱，肠道内大量细菌侵入机 体引起细菌易位，导致全身应激反应， 损伤机体多个器官组织27。 15Macpherson AJ，McCoy KD，Johansen FE，et al.The immune geography of IgA induction and functionJ.Mucosal Immunol，2008，1（1）：11-22. 16曹珊，王晶桐，刘玉兰.胃肠 道黏膜屏障与自身免疫性疾病J.胃肠 病学和肝病学杂志，2007，16（2）： 198-200. 17Cao SS，Kaufman RJ.Endoplasmic reticulum stress and oxidative stress in cell fate decision and human diseaseJ.Antioxid Redox Signal，2014，21（3）：396-413. -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 15 18Abdukeyum GG，Owen AJ，Larkin TA，et al.Up-Regulation of mitochondrial antioxidant superoxide dismutase underpins persistent cardiac nutritional-preconditioning by long chain n-3 polyunsaturated fatty acids in the ratJ.J Clin Med，2016，5（3）：E32. 19Lucas AM，Caldas FR，da Silva AP，et al.Diazoxide prevents reactive oxygen species and mitochondrial damage，leading to anti-hypertrophic effectsJ.Chem Biol Interact，2017 ，261： 50-55. 20喜平，张宇.急性胰腺炎 肠道屏障损害机制的研究进展J.世界 华人消化杂志，2006，14（4）： 417- 421. 21Mitsuoka H，Schmid- Schonbein GW.Mechanisms for blockade of in vivo activator production in the ischemic intestine and multi-organ failureJ.Shock，2000，14：522-527. -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 16 22Sun J，Zhou J，Wu S，et al.Biomarkers for risk assessment， diagnosis and target microbiome and intestinal homeostasis for prevention