他汀类药物应用要点

他汀类药物应用要点 第一部分：他汀类药物的必要性 2013ACC/AHA 指南以多项随机对照试验研究结果为依据，明确以下 4 组患 者可由他汀类药物治疗获益：（1）确诊（动脉粥样硬化性心血管疾病）ASCVD 者；（2）原发性低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高（4.9mmol/L）；（3） 4075 岁、LDL-C 为 1.84.9mmol/L 的糖尿病患者；（4）无 ASCVD 与糖尿病， 但其 10 年 ASCVD 风险7.5%者。指南重点强调他汀类药物在 ASCVD 一级和二级 预防中降低 ASCVD 风险的重要作用。ASCVD 涵盖冠心病、脑卒中、外周血管病 和所有起因于动脉粥样硬化的疾病。新指南将为 ASCVD 一级预防和二级预防中 胆固醇治疗提供强大证据。 第二部分：他汀类药物的作用： 药效学 他汀类被人们称之为即羟甲戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂。阿托伐他汀是 HMG-CoA 还原酶的一选择性、竞争性抑制剂，HMG-CoA 还原酶为一限速酶，该酶 将 3羟基3甲基戊二酰基辅酶 A 转化为甲羟戊酸（包括胆固醇在内的固 醇的前体）。甘油三酯和胆固醇在肝脏内合并成极低密度脂蛋白胆固醇 （VLDL）并释放到血浆中以进一步输送至周围组织。低密度脂蛋白胆固醇(LDL) 由极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL）形成并主要通过高亲和力的低密度脂蛋白胆 固醇（LDL）受体分解代谢。他汀类药具有降血脂、改善血管内皮功能、抗氧化 和抗炎、稳定和轻度逆转动脉粥样硬化斑块、降低外周动脉压的作用。他汀类 药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶反馈性刺激细胞 膜表面低密度脂蛋白受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。 他汀类调血脂药物主要包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、 普伐他汀、氟伐他汀六大品种。 作用特点 以阿托伐他汀为例，临床试验已证实阿托伐他汀可降低总胆固醇 (3046)，低密度脂蛋白胆固醇(4161)，载脂蛋白 B(3450) 及甘油三酯(1433)，同时不同程度地升高高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋 白 A1。上述结果在杂合子型家族性高胆固醇血症患者、非家族性高胆固醇血症 患者和混合性高脂血症患者包括非胰岛素依赖型糖尿病患者一致。 业已证实，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白 B 的降低可减少心 血管事件和死亡率。目前有关阿托伐他汀降低心血管疾病死亡率和患病率的研 究尚未结束。 第三部分：他汀类药的安全性 不良反应 最常见的副作用是便秘、胃肠胀气、消化不良和腹痛。警惕他汀类药的其 他毒副作用。 1.肌肉毒性: 肌肉毒性可以分为横纹肌溶解症与肌病两大类。一般他汀类药物 肌肉方面的不良反应主要表现为弥漫性肌肉疼痛、触痛或无力和/或明显的肌酸 激酶水平升高等，比较严重的便是横纹肌溶解症。横纹肌溶解症是一种存在生 命危险的肌病，它会向人体血液中释放肌红蛋白，进而人体会出现尿液病变， 甚至会出现肾功能障碍直至衰竭。此外，肌肉毒性不良反应常见的便是轻度肌 病，临床表现为肌肉疼痛。现阶段临床常用的他汀类药物均有以上肌肉毒性不 良反应。 2. 肝毒性 他汀类引起的肝转氨酶升高并不常见，表现也较轻微，且呈剂量依赖性，与药 物降低 LDL-C 的程度无关。1987 2000 年，美国 FDA 报道了 30 例与他汀 类使用有关的肝功能衰竭病例，发病率约为百万分之一。在众多病例中，大部 分肝损伤出现在开始治疗的 4 个月左右，肝毒性症状缓解则在停药后数周至 6 个月内。最常见肝细胞损伤，丙氨酸转氨酶( alanine aminotransferase，ALT) 水平可达到 39 8275 U/L，也可有肝纤维化表现。 另外，他汀类药物不会导致与肌病无关的急性肾功能衰竭或肾功能不全。 尚无证据显示他汀可以导致慢性肾脏疾病。相反他汀甚至有可能延缓肾功能的 减退。 一般来说他汀可以安全地用于排除横纹肌溶解所致的肾病患者。 药物相互作用 与下列药物合用可增加发生横纹肌溶解的危险性如：环孢菌素，红霉素， 克拉霉素，伊曲康唑，酮康唑，奈法唑酮，烟酸，吉非贝齐，其他纤维酸衍生 物或 HIV 蛋白酶抑制剂. 由于发生肌肉症状与横纹肌溶解风险明显增高，不建议吉非罗齐与他汀类 药物联用。只有当 TG5.6mmol/L 或在降低 ASCVD 事件方面的获益超过潜在风 险时，可考虑非诺贝特与弱效或中效他汀类药物联用。启用非诺贝特前通过血 清肌酐水平及肾小球率过滤（eGFR）评估肾脏功能，服药 3 个月后复查，此后 每 6 个月复查 1 次（，B）。若 eGFR30 ml/1.73 m2，即中重度肾功能不全 时不建议应用非诺贝特；若 30ml/1.73m2eGFR59 ml/1.73m2，每日用量不 能超过 54mg；若服药过程中 eGFR 逐渐降至30ml/1.73m2 则需停药。 第四部分 预防不良事件 以下患者应用他汀类药物治疗的不良反应风险将会增高：存在严重并发症 或并存多种疾病（特别是肝功能或肾功能受损）；既往不能耐受他汀类药物或 有肌肉损害史；无法解释的谷氨酸转氨酶（ALT）升高正常上限的 3 倍；同时 使用影响他汀类药物代谢的其他药物。对于年龄75 岁的患者，应将强效他汀 类药物治疗降低为中效他汀类药物治疗方案。对于亚裔患者或既往有出血性脑 卒中病史者，选择强效他汀类药物治疗时亦应更加谨慎。 他汀治疗前需检测肝脏 ALT 基线水平 用药过程中，若出现提示肝脏毒性增高的临床表现（如易疲劳或无力、食 欲欠佳、腹痛、尿液颜色深或皮肤或巩膜黄染），则需监测肝脏功能变化。若 连续两次监测 LDL-C 水平均1.0mmol/L，则需考虑将他汀类药物减量。辛伐他 汀起始剂量 80 mg/d 或将其增量至 80 mg/d 无临床益处，甚至有害。 不建议常规监测肌酸激酶（CK）水平 若患者既往有他汀类药物不耐受或肌病史或家族史、典型的肌病临床表现 或服用增加肌肉疾病风险的药物，则患者服用他汀类药物后出现肌肉溶解的风 险较高，需要监测 CK 基线水平。服用他汀类药物过程中，若患者出肌肉症状， 如疼痛、无力、僵硬、痉挛、乏力或易疲劳，除监测 CK 水平之外，可按以下原 则评估并处理：起始他汀类药物治疗之前应详细询问既往或目前肌肉症状病史， 避免不必要的停药。服药过程中若出现无法解释的严重的肌肉症状或疲劳症状 加重，则立即停药，并检测 CK、肌酐水平，查尿液分析有无肌红蛋白尿以明确 是否存在横纹肌溶解。若轻中度肌肉症状有加重趋势，则明确病情严重程度之 前停用他汀类药物，并检查患者是否存在加重肌肉症状风险的其他疾病（如甲 状腺功能减退、肾脏或肝脏功能减退、风湿性疾病如风湿性多肌痛，类固醇肌 病、维生素 D 缺乏等）。 停药后若肌肉症状消失，且无明确禁忌证，则给予患者服用低剂量相同他 汀类药物，以明确服用他汀类药物与肌肉症状是否存在因果关系。若因果关系 存在，则停药，待肌肉症状缓解后换用低剂量其他种类他汀类药物继续治疗； 若因果关系不存在，患者可耐受低剂量他汀类药物，则逐渐加量至所能耐受的 最大剂量。他汀类药物停用 2 个月后若肌肉症状未完全缓解，CK 水平未降至正 常范围，则需考虑是否存在其他引起肌肉症状的原因。确定肌肉症状与他汀类 药物无关或增加肌肉症状风险的疾病已被治疗的情况下，建议继续服用初始剂 量他汀类药物。 关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议:对于下列情况