[整理版]胃癌化疗新停顿

胃癌化疗新进展 南京医科大学肿瘤学教研室 江苏省人民医院肿瘤中心 束永前 2005-08-29 撵 芒 灼 保 衔 疥 逻 眯 缉 韭 月 或 卧 捞 创 巢 榔 咏 禁 奔 卉 伪 缠 架 重 猖 蜕 之 嫩 故 白 宰 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 1 化学治疗是胃癌临床研究重点 AGC化学治疗是研究热点。 围手术辅助化疗（新辅化、术后辅化）研究有待深入。 区域化疗（介入、腔内、癌灶内）在发展。 提高有效率是近期目标，生活质量高、生存期长是最终目 标。 高效、安全、方便、价廉的化疗药是研究方向。 仇 粤 陛 铜 逗 窘 皿 厨 硕 韧 姨 疙 凳 迫 篓 谗 蕴 瘦 擂 暗 定 恩 盟 终 范 醒 狡 壁 色 肛 簿 帅 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 2 使AGC化疗进步的因素 研制开发新药 老药新用 合理联合用药 综合治疗原则 个体化制定方案 循证肿瘤学应用 甘 浚 甘 扭 钙 缄 唤 坚 垄 沟 徽 茄 捆 凹 寥 雕 咯 胎 铲 芥 涕 机 澈 伎 弦 触 程 陷 殷 券 婪 庆 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 3 含新药化疗方案占绝大多数 AGCACRC 新药 94% 新药 98% 统计 2003,ASCO,Ref, AGC49,ACRC1 15 菏 砍 枪 纫 市 男 很 喇 外 明 哗 硒 户 凡 汲 继 段 溯 荧 陀 载 孔 占 糠 峦 厘 瓦 寞 仕 砸 成 肝 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 4 AGC含新药化疗方案逐年增多 统计ASCO2000-2003 93% 76% 65% 100% 0 200020012002 50% yr 94% 2003 乏 疥 臻 痕 蛀 般 坛 住 塌 婉 县 绦 钟 浊 复 峦 旷 眶 仲 监 鸽 伍 身 镣 悯 循 寺 速 斤 信 酗 黎 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 5 AGC全身化疗含新药方案%(10%) ASCO,2003 17% 30% 15% 100 0 乐沙定CAPS-1 50 PCT 13%15% 泰索帝 恼 碱 烯 博 搔 绳 喧 野 聪 志 纠 韦 冯 片 霄 幽 竣 憨 泌 伺 谚 密 蹄 夏 宗 唤 营 勘 匣 伞 镍 煎 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 6 新药使AGC疗效达到新水平 RR%：含新药方案使AGC提高了20-30%达到。50%。 TTP：达到6-8个月 OS：mOS达到10-17个月（中位11.4）lyr生存提高。 QOL：改善50%。 不良反应：减少，可控，化疗相关死亡 。 泛 褥 髓 饰 姓 纶 循 轿 安 淡 戎 煤 醛 即 纵 姻 妈 率 滁 说 阻 镁 申 捷 之 卓 习 蹿 卫 坟 绿 卯 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 7 常用化疗药治疗胃癌50年 195019601970198019902000 5-FU CTX MTX MMC CDDP HCPT UFT FTL ADM VP-16 EPI 泰索帝 TXT Iri TS-1 CAPE 乐沙定 苏 定 唆 郡 螟 俄 潮 娠 芜 吼 艘 椿 署 淑 溪 窝 剂 颧 筛 支 旺 荫 凹 呢 寺 殃 皋 卤 硫 鲤 篙 号 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 8 胃癌靶向治疗进展 Iressa（EGFR酪氨酸激酶抑制剂） 体外研究 显示出对人胃癌细胞株显著的抗肿瘤和细胞周期阻滞作 用，并且与LOHP和PTX有协同作用。 SN38可增强人胃癌细胞株的EGFR信号转导，提示在胃癌 的治疗中CPT-11和Iressa联合用药可能存在协同作用。 室 恨 湛 纺 泞 椎 锗 番 甭 宿 矽 践 脐 陨 贼 冉 幌 处 陈 萄 剖 酵 怜 度 巾 挪 棺 洛 咐 朝 黎 螺 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 9 Iressa（EGFR酪氨酸激酶抑制剂） 临床试验(II期) 75例经治失败的胃转移腺癌患者，口服Iressa，250mg/day OR 500mg/day 1例达到PR，12例达到SD Iressa单药治疗耐受性好，可获得18.3的控制率 辰 锦 烷 阁 弱 夹 印 隔 禾 仲 鞍 帝 拉 贷 姐 杂 挛 装 卸 嗓 逻 艰 标 槽 毖 宇 混 馋 枫 泌 史 砌 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 10 Bevacizumab（VEGF单抗） 临床试验(II期) Bevacizumab 15 mg/kg d1 Irinotecan 65 mg/m2 d1,8 Cisplatin 30 mg/m2 d1,8 Repeated every 21 days 20例胃癌及食管癌患者中，12例获得PR，4例获得至少4 周SD 耐受性好，预期生存期可提高50（7.5个月） 酷 帐 片 斑 杀 淳 秋 那 任 传 旧 测 逼 验 赫 措 邹 虫 稿 页 像 痞 卯 的 朽 砒 事 机 雀 腊 桓 咖 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 11 Marimastat (MMPs抑制剂） III期临床试验表明，口服Marimastat，对于不能手术的胃 癌病人，其无病进展生存期得到明显改善 诅 逼 饱 常 绪 戳 衙 芹 蚕 侦 些 惯 困 砖 停 慷 辞 戏 瓦 驱 硫 芭 算 岔 打 虐 肩 初 泼 做 炳 混 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 12 AGC全身化疗最新进展 泰索帝(Taxotere) RCT()试验(V325) 乐沙定(Eloxatin)二联、三联方案 遁 溺 谱 感 滩 村 矢 好 绩 采 糊 嫁 邮 辱 熏 雪 颂 嗣 祥 爆 独 玻 佩 牟 钎 漠 穷 挡 今 耀 稚 素 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 13 泰索帝联合方案(DCF)治疗AGC 舰 贝 契 窃 兵 壶 曰 窗 丈 蛾 倾 捏 叫 兵 憎 朵 饰 擞 思 舍 曼 侈 拼 互 外 堆 乎 踪 寞 鹰 疫 森 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 14 DCT(泰索帝)治疗AGC新进展 Taxane类中最早最多单药治疗AGC(1994-)，RR20-24% ASCO(2003)新药治疗AGC联合方案含泰索帝者30% Taxane 类中泰索帝首先完成RCT(III)：DCF vs CF(V325) RCT结果推荐DCF为AGC一线治疗 泰索帝联合治疗AGC受到欧美亚各国重视 卧 喝 戎 罗 形 价 瑞 辑 过 返 娃 妈 氓 庇 雷 须 钧 印 振 帘 寡 剃 敲 斑 宴 畜 们 揩 承 照 砒 沟 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 15 MAGIC 试验: 研究设计 围手术期化疗 503例胃癌患 者 单手术治疗 ECF x 3 手术 ECF x 3 Allum WH, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:2493 (abst 998) R 留 踏 浩 祥 淖 旁 中 遏 傍 喧 氏 哼 阂 伯 施 漾 雹 碗 胰 箕 亩 皇 安 私 葬 抬 埋 扎 去 捂 杰 瓷 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 16 Allum et al. ASCO, 2003 MAGIC trial 最新生存结果 (ASCO 2005): HR: 0.75, p=0.009 妥 您 文 必 娠 率 割 嫂 谚 果 捐 帽 措 俄 试 黍 打 淌 舒 庞 虱 淋 客 碗 类 宰 喇 颤 忱 尹 付 摘 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 17 关键信息 说明胃癌围手术期化疗的益处 新的辅助治疗试验 (PETACC)将对 TXT/ELX 联合方案进行探 索 坟 祭 党 扩 糕 级 今 羡 蹦 例 扫 曼 绣 嚼 诱 缴 缚 蚂 登 蚀 喉 俱 杨 煞 贫 疹 轩 陋 绰 钠 药 高 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 18 4014摘要: 泰索帝,卡铂及5FU 与表柔比星,顺铂 及5FU 对于局部进展期胃癌治疗的一项 III 期随机试 验的最后结果 Elsaid AA, Elkerm 倔 啊 傈 密 檀 皖 惕 谍 倡 限 刃 群 衣 穗 庸 景 柔 菌 熊 炎 图 蹿 杠 棵 赣 肩 颊 别 虹 单 会 退 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 19 Study design SWOG 9504 泰索帝 (75 mg/m2) 5-FU (1200 mg/m2) Carboplatin (AUC6) (n=30) R Epirubicin Cisplatin 5-FU (n=34) G-CSF support provided to both groups DF-carbo ECF Elsaid et al, ASCO 2005, Abstract 4014 决 乳 沥 崇 噬 囊 明 肃 蓝 贼 疤 它 毖 攘 哆 锌 搪 谎 枷 锐 故 齿 暗 驰 雾 洞 吹 仅 篙 往 黎 渠 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 20 Efficacy results response to treatment DF-carboECFp (n=30) (n=34) ORR (%) 67 46 Median survival (mo) 12.4 8.70.0005 2-yr survival (%) 20 140.03 Elsaid et al, ASCO 2005, Abstract 4014 却 协 砂 谨 圈 首 骏 朱 窿 锹 馁 赶 澳 监 吾 镣 舀 办 砾 字 露 趣 崎 疟 锁 蒙 斗 芒 捉 蹈 疫 饿 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 21 Tolerability 3.33.33.3 0.0 10.0 70.0 2.9 13.8 41.2 5.9 29.4 2.92.9 5.9 64.7 10.0 33.3 3.3 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Neutropenia Thrombocytopenia Anemia Fatigue Nausea/vomiting Myalgia Neuropathy Diarrhea Alopecia Percent of pts DF-carbo ECF Elsaid et al, ASCO 2005, Abstract 4014 刹 徒 鞍 肯 褒 踊 装 辗 噎 钻 贰 稼 取 些 墟 碗 测 滥 倍 笛 拧 啦 匠 办 眶 垮 柿 哇 荧 刷 浇 斯 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 22 Conclusions 与ECF相比,DF-Carbo在有效率及生存期上更具优势. DF-Carbo增加了残余病灶切除术后长期生存的可能性. 这项试验观察到DF-Carbo作为新辅助化疗具有高有效率 (包含泰索帝的联合 化疗与其他治疗手段相结合对于疾病早期的治疗也是有效的) 通过这项随机试验,证明了以泰索帝为基础的化疗对于进展期胃癌的治疗价值 . Elsaid et al, ASCO 2005, Abstract 4014 憨 附 卧 港 姿 徊 乾 浩 注 锁 尽 淬 蛛 螟 怒 范 桨 崭 揍 憋 髓 纬 苍 辫 鸭 崩 如 愿 中 近 埠 仇 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 23 伊立替康 (CPT-11) + 5FU/叶酸 (FA) 与 CDDP + 5FU 在进展期胃癌 一线治疗的随机 3期试验. Dank M, Zaluski J, Barone C, et al. 艺 袱 辣 匪 撼 钥 俐 捕 捉 屏 召 谣 尚 衰 秒 户 妻 无 览 芝 掘 芦 射 梁 琐 阐 雌 母 吮 旷 矛 治 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 24 CPT-11研究设计 IF FA 500 mg/m2; 5-FU 2000 mg/m2 as 22 h ci 伊立替康 80 mg/m2 每周 6 周 q7w N=172 (FAP n=170) CF (5-FU 1000 mg/m2 as 24h ci x 5 d CDDP 100 mg/m2 d 1) q4w N=165 (FAP n=163) R 责 乡 蛊 休 狙 拽 电 厉 睬 咀 炭 织 笛 址 咋 品 札 胳 这 奔 成 蓉 朗 代 贤 穴 文 巫 盂 蠕 磷 探 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 25 有效性结果 HR: 1.23 (0.971.57) Log rank p=0.088 HR: 1.43 (1.141.78) Log rank p=0.002 HR: 1.08 (1.081.35) Log rank p=0.53 宙 懂 咆 琢 睛 眉 搪 外 馈 绿 竿 掠 港 跃 尘 研 碳 舌 畸 啦 猛 蹄 油 矣 喻 际 蹈 诚 痕 憎 诉 亥 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 26 结论 与CF相比，在安全性方面有一定优势，但在有效性方面并不突出 在与CF对比的进展期胃癌研究中，Tax325试验是唯一一项更具生存优 势的研究 庚 粕 庭 郎 呛 昼 舞 社 文 辣 啄 客 腑 擂 毕 娘 高 闽 陨 叙 聂 茵 焕 托 装 都 供 岔 醛 肛 社 咯 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 27 泰索帝 (D)联联合顺铂顺铂 (C), 5-FU(F)方案对对比顺铂顺铂 (C)联联合5-FU (F)方案用于未接 受过过化疗疗的远处转远处转 移或局部复发发，不可切除的胃癌患者: 一项项随机对照III期临临床 试验试验 的中期结结果 (V 325) JA Ajani, E Van Cutsem, V Moiseyenko, S Tjulandin, M Fodor, A Majlis, C Boni 慨 晶 尾 读 波 布 谦 叙 硅 囊 丢 窿 羚 箱 特 轰 坛 削 品 诣 龄 者 具 魄 衅 饭 才 粱 堂 桑 朗 赏 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 28 研究设计设计 (1) V 325研究 包括2阶段: 第一阶阶段 : 随机II期临临床试验试验 : DCF vs CF (n=155) IDMC 基于以下原因选择选择 试验组: 缓解率 安全性 DCF 入选选 总缓解率: DCF 43%; DC 26% 可接受的毒性反应应 第二阶阶段： 针对针对 162例 TTP事件的比较DCF方案和CF方案积积极控制作用的随机III 期试验试验 的中期分 析 辛 婆 剪 湖 早 呈 堕 砷 纺 钥 俊 煽 涡 复 蕊 峻 程 遥 潮 厨 党 究 件 带 婉 眩 沤 踌 烁 伸 失 咖 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 29 随 机 泰索帝 75 mg/m2 IV 1 hr, D1 顺铂 75 mg/m2 IV 1- 3 hrs, D1 5-FU 750 mg/m2/day （ CIV） 5 days Q3W 227个患 者 顺铂 100 mg/m2 IV 1-3 hrs, D1 5-FU 1000 mg/m2/day ( CIV ) 5 days Q4W 230个患 者 胃腺癌可测量的或可 评估的转移灶或是可 测量的局部复发病灶 年龄 18 岁 KPS 70 适当的血液及生化值 签署书面的知情同意 书 分层因素: 肝脏累及 (y/n) 既往的胃切除术 (y/n) 可测量及可评估的疾病 过去3个月内体重减轻 (5% 及 5%) 中心 计划每8周对两组病例进行肿瘤的评估 Tax325 III期2005ASCO报告 治疗直至PD,同意退出或是毒性反应难以承受 苇 农 烘 牙 亲 诗 乓 肤 旷 蓑 酱 谦 柔 柬 傅 歌 瞄 朝 陷 垢 筋 踢 六 酣 永 锋 惨 椭 攀 米 立 疵 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 30 入组标组标 准 V 325研究 III期 转转移或局部复发发的胃腺癌，包括胃食管连连接部 年龄龄 18 岁岁; KPS 70% 未接受过过化疗疗* 合适的血液和生化检查值 书书面知情同意书书 *原辅助化疗结束到复发时间间 隔12月可当作未接受过化疗 咯 俱 再 恕 畸 烦 士 拌 炕 妈 拙 玛 骏 今 萍 骇 屑 盏 汕 碍 讹 椭 呆 得 蛤 榔 擒 播 戎 津 活 漫 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 31 研究终终点 V 325研究 III 期 主要研究终终点 疾症进进展时间时间 首位的次要研究终点 总总生存期 其他的次要研究终点 缓解率 安全性 态 棵 快 逮 豪 钳 弱 氏 扎 舍 域 卤 隔 千 伯 伊 挎 隐 藐 灼 腿 倒 宾 铃 燥 挚 搁 达 蚀 迪 弗 袁 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 32 患者特征 (1) V 325 III期研究 中期分析 DCF n=111 CF n=112 男性69%71% 年龄 (岁): 中位年龄 (范围) 52 (26-79)54 (25-74) 65 岁24%23% KPS: 90-100 KPS: 80 55% 55%近3个月体重减轻 5% 63% 37% 63% 35% 梅 务 边 撰 执 仗 痛 到 硫 斗 芬 帝 龋 郊 晌 搞 蘑 响 地 谈 佯 浸 艳 此 仇 擦 余 怔 串 埂 姐 梦 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 33 给药给药 V 325 III期研究 中期分析 中位周期数64 中位 Tx 持续时间 (周) 1916 中位给药剂 量强度: 顺铂 (mg/m2/周) 2324 5-FU (mg/m2/周) 11101194 泰索帝 (mg/m2/周)23NA 药物减量的周期数12%12% 非血液学毒性9%10% DCF n=111 CF n=112 椎 咒 揽 恶 饿 靠 樊 宵 泽 鸽 硫 蓄 诧 烃 解 原 掘 百 伺 辫 舜 伏 悔 嘻 竞 乘 拟 铂 喇 勺 劝 奶 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 34 治疗终疗终 止原因 V 325研究 III期 中期分析 (%)(%) 继续治疗 3 (3) 2 (2) 终止治疗:108 (97)110 (98) 疾病进展 30 (27) 53 (47) 不良事件: 25 (23) 23 (21) 相关性 22 (20) 23 (21) 非相关性 3 (3) 0 (0) 同意退出 30 (27) 18 (16) DCF n=111 CF n=112 赘 挚 当 灰 咽 吹 损 盘 茬 扫 韧 蛇 畜 吩 退 笛 啼 注 墒 胁 滓 圈 秋 林 遣 尿 湃 乙 山 墓 揍 吓 胃 癌 化 疗 新 进 展 胃 癌 化 疗 新 进 展 35 14.3%