相关性小血管炎的诊治课件

ANCA相关性小血管 炎的诊治 简 介 ANCA相关性小血管炎：ANCA- associated-vasculitis (AAV) 包括： 韦格纳肉芽肿 ：Wegeners granulomatosis(WG) 变应性肉芽肿性血管炎：ChurgStrauss syndrome (CSS) 显微镜下多血管炎：Microscopic polyangiitis (MPA) 主要临床表现 ANCA（+），PR3或MPO； 坏死性小血管炎，累及多个脏器 ； 肾脏表现：寡免疫复合物型（ 型）新月体肾炎 肺受累的表现 90%肺受累 50%肺出血 咳嗽、咯血、呼吸困难 胸片 阴影、结节和空洞 易误诊为感染、肿瘤 和结核 弥漫性肺泡毛细血管炎 易误诊为感染、肺水 肿 小血管炎肾损害 血尿、蛋白尿、RPGN 可隐袭起病 多为非少尿性 易误诊为CRF 免疫病理和电镜 Pauci-immune? 光镜 襻坏死 新月体形成 病变不平行 头颈部受累的表现 多数病人可分别受累，问诊 眼 “红眼病”、畏光流泪、视力下降 耳： 中耳炎：耳鸣，听力下降 鼻 鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大 咽喉 咽鼓管炎，声门下狭窄 其他脏器受累 外周神经系统：约50% 多发性单神经炎 感觉过敏、迟钝 关节肌肉痛 皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑 消化道-约2/3受累。食道炎，溃疡，出血 前列腺炎，睾丸炎 皮肤，肌肉和外周神经受累 实验室检查 一般指标 ESR多大于100mm/h，CRP（+） Hb低，WBC和PLT高 C3正常或偏低 特异性指标-ANCA 诊断，指导治疗，判断复发 如何诊断ANCA相关小血管炎？ 临床表现 非特异性症状：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病 多脏器受累 符合诊断标准？ 病理学证据：金标准 ANCA pANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99% 综合分析，一元论？ 如何判断病情活动？ 临床病理表现 BVAS积分 高滴度的ANCA 其它指标 ESR，CRP（+） BVAS积分系统 分为9大类或系统（63） 全身非特异性表现（3） 皮肤（6） 粘膜（6） 耳鼻喉（6） 肺（6） 心血管（6） 胃肠道（9） 肾脏（12） 神经系统（9） 耳鼻喉 无0 鼻分泌物/鼻堵2 鼻窦炎2 鼻出血4 鼻痂4 外耳道溢液4 中耳炎4 新发听力下降/耳聋 6 声嘶/喉炎2 声门下受累 6 BVAS达到25即为高危 判断复发？ 缓解期再次出现症状，如何与感染鉴别？ 症状与首次发病一致：70% 降钙素原 ANCA 重新阳性或滴度4倍升高 ESR和CRP？ 研究进展-抗MPO抗体的模型 MPO免疫Mpo-/-小鼠 抗MPO抗体和脾细胞Rag2-/-小鼠 Pauci-immune CrGN 补体旁路途径参与发病机制 药物诱发的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU） 抗MPO抗体：致病性？ 小血管炎肾损害 免疫病理和电镜 Pauci-immune Ig 和补体（-） ANCA阳性小血管炎肾脏免疫病理 原发性：8/40（20%）：Ig沉积+ 有免疫沉积：蛋白尿多 PTU诱发者：7/10有Ig沉积 儿童： 6/9有Ig沉积 临床和病理怀疑血管炎及时检测ANCA 血管炎合并其他疾病？ 治 疗 进 展 以前为致命性疾病； 对于重症患者，糖皮质激素不能 改善预后。 1983年，Fauci等报道，糖皮质 激素+环磷酰胺可以挽救生命。 上述治疗带来许多近期及远期并 发症，有些并发症为致命性的。 ANCA相关小血管炎的治疗策略 诱导缓解治疗 长期保护肾功能 减少复发 维持缓解治疗 尽快控制炎症 争取完全缓解 治疗 目标 减少副作用 治 疗 建 议 ANCA相关性血管炎的治疗应按疾病严重程 度分为不同的等级，并以此决定治疗的力 度(level of evidence 2B, grade of recommendation B) EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis -Ann Rheum Dis 2009;68:310317. 诱导缓解期的治疗 对于全身性AAV患者，糖皮质激素+环磷酰 胺为首选的诱导缓解方案。 静脉与口服环磷酰胺的比较 研究对象：149例伴有肾脏受累的AAV患者 方案： 静脉CTX，15 mg/kg，每2-3周1次(76例) 口服CTX，2 mg/kg/day(73例) 与强的松龙合用 随诊时间：9月 Pulse Versus Daily Oral Cyclophosphamide for Induction of Remission in Antineutrophil Cytoplasmic AntibodyAssociated Vasculitis - 2009 American College of Physicians 静脉与口服环磷酰胺的比较 结果： 9月后缓解率、中位缓解时间、肾功能改善程度：两组间无 差异 复发例数：静脉组13例，口服组6例 达到缓解所需CTX累积剂量：静脉组明显低于口服组(8.2 vs 15.9 g, P500mol/L时 ，在上述糖皮质激素+环磷酰胺方案的基础 上，血浆置换可改善肾脏预后。 血浆置换与甲强冲击的比较 研究对象：137例AAV患者，Scr500mol/L 随机分为两组 血浆置换组（n=70），接受7次血浆置换 甲基强的松龙组（n=67），接受共3000mg的静脉输注甲 基强的松 两组均合用口服激素与环磷酰胺 Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 21802188. 血浆置换与甲强冲击的比较 结果： 3个月时患者存活且脱离透析比例，血浆置换组（69%） 明显高于甲基强的松龙组（49%） 12个月后进入ESRD风险血浆置换组明显降低 患者生存率及不良事件两组间无差异 . 诱导缓解期的治疗 对于无重要脏器受累的AAV患者，建议使用 甲氨蝶呤+糖皮质激素作为诱导缓解方案， 以避免环磷酰胺的毒性反应。 CTX与MTX的比较 对于较轻型且肾功能正常的AAV患者，MTX组与CTX 组相比缓解率相同 MTX组达到缓解所需时间较长 MTX组复发率较高 Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.Arthritis Rheum 2005; 52: 24612469. 其它免疫抑制剂在诱导缓解 阶段的应用 利妥昔（ Rituximab, RTX） 与CTX相比 完全缓解率两组间无差异 对于初治患者，肾功能改善程度、不良事件和复发率两组间 无差异 对于复发患者，RTX疗效明显优于CTX Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 2010; 363: 211220. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2010; 363: 221232. 其它免疫抑制剂在诱导缓解 阶段的应用 霉酚酸酯 甲氨蝶呤 硫唑嘌呤 维持缓解期的治疗必要性 缺乏维持性治疗的AAV患者复发率高 维持性治疗至少应持续1824月 一部分患者不需长期维持性治疗（MPO阳性，无呼 吸道受累） 维持缓解期的治疗小剂量激素 应长期维持，但具体维持时间有争论。 长时间维持激素治疗：复发率14 停用激素：复发率43 诱导缓解期的感染问题 成为住院期间或前3个月致死的主要原因 可有机会性感染，类似免疫缺陷？ 真菌 卡氏肺孢子菌 混合感染 防治要点 老年人：免疫抑制治疗不可过于积极 检测T细胞计数，CD4+T细胞计数 预防治疗？ 复方新诺明？ 维持缓解期的治疗硫唑嘌呤 研究对象：144例AAV患者，诱导缓解方案为口服激素 CTX至少3月，达到缓解 随机分为2组： CTX组：1.5 mg/kg/d AZA组：2 mg/kg/d 两组均继续使用激素 随访18个月 A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 2003; 349: 3644. 维持缓解期的治疗硫唑嘌呤 结果： 复发率：AZA组 11/71(15.5%), CTX组 10/73 (13.7%, P=0.65). 严重副反应：AZA组 8/71(11%), CTX组 7/73 (10%). . 维持缓解期的治疗AZA与MMF 研究对象：156例AAV患者，诱导缓解方案为口服激素 CTX，严重者可给予血浆置换或大剂量激素冲击治疗，达 到缓解 随机分为2组： MMF组：2000 mg/d AZA组：2 mg/kg/d 两组均继续使用激素 Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maintenance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized controlled trial. JAMA 2010;e-pub ahead of print; doi:10.1001/jama.2010.1658. 维持缓解期的治疗AZA与MMF 结果： 复发率：AZA组 30/80, MMF组 42/76，(P=0.03). 严重副反应：AZA组 13/80, MMF组 8/76, (P=0.12). 肾功能及蛋白尿改善两组间无差异 维持缓解期的治疗MTX 与AZA相比，副作用较多，但无统计学意义。 与来氟米特（LEF）相比，因复发率过高（MTX组 46），研究被迫中止。 维持缓解期的治疗LEF 与AZA相比，复发率相似(13.1/100 patient- years vs 10.3/100 patient-years) 副作用较多，尤其肝损害。 缺乏循证医学证据。建议： 病情出现小的波动（minor relapse）时，可适当增加激 素和免疫抑制剂的剂量 病情出现大的反复（major relapse）时，重新开始诱导 缓解治疗。 复发的治疗