青霉素类抗菌药物课件

内酰胺类抗菌药物 西南医科大学临床药师培训第四期 魏敬 -内酰胺类抗生素 青霉素类抗生素（penicillins） 头孢类抗生素（cephalosporins） 其他-内酰胺类抗生素 青霉素类分子结构 RCO NH CH 3 CH3 O COOH HC NN S HC C 青霉素的基本结构是由母核6-氨基青霉烷酸（6- APA）及侧链 组成。 O R-C- -内酰胺环 噻唑环 侧链 6-APA 1 2 34 56 7 青霉素的分类 天然青霉素 半合成青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素 抗铜绿假单胞菌青霉素 主要作用于G-菌 一、天然青霉素 青霉素X 青霉素N 青霉素K 青霉素V 青霉素G：性质稳定,疗效好,是临床治疗敏感菌感 染的首选药 抗菌机制抗菌机制 临床应用临床应用 耐药机制耐药机制 抗菌谱抗菌谱 不良反应及防治不良反应及防治 注意事项注意事项 分子结构分子结构 别名：苄青霉素，青霉素G，Penicillin G 分子结构 细菌细胞内膜上存在一系列的青霉素结合蛋白（ PBPS） ，其中转肽酶与青霉素-内酰胺环的酰胺键共 价结合，使转肽作用不能进行，从而阻止粘肽的交叉 连接，使细菌细胞壁缺损，由于菌体内渗透压高，水 分内渗，菌体膨胀、破裂，在自溶酶激活影响下，细 菌破裂溶解死亡。 抗菌机制 大多数G+球菌 如溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌 、敏感金黄色葡萄球菌、多数表皮金葡菌等 G+杆菌 白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌 G-球菌 脑膜炎奈瑟菌、敏感淋病奈瑟菌 其他：少数G-杆菌、螺旋体、放线杆菌（如梅毒、钩端、回 归热、牛放线杆菌等） 抗菌谱 临床应用 1.溶血性链球菌：咽炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、蜂窝组 织炎、心内膜炎等。 2.肺炎链球菌：大叶性肺炎、脓胸、支气管炎等。 3.草绿色链球菌引起的心内膜炎（常需特大剂量静滴才能有 效）。 4.敏感金黄色葡萄球菌引起的感染。 5.脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎。 6.放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热的治疗。 7. 白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败 血症的治疗。但必须与抗毒素血清合用以中和细菌的外毒 素。 耐药机制 1.细菌产生内酰胺酶，使药物结构中的内酰胺环水解裂开 而失去抗菌活性。（如ESBLs、AmpC、金属酶等） 2.细菌体内青霉素作用靶位青霉素结合蛋白PBPs发生改 变（结构改变或合成量增加或产生新的PBPs ）。 3.细胞壁对青霉素类的渗透性减低。 耐药机制 RCONH CH3 CH3 O COOH HC NN S HC C 酰胺酶（ 6-APA） 青霉素酶（青霉噻唑酸） 不良反应 1.变态反应：为青霉素类最常见的不良反应，由青霉素降解 产物所形成聚合物所致，其中以过敏性休克最为严重。 2.赫氏反应：应用青霉素G治疗梅毒、钩端螺旋体、鼠咬热 或炭疽等感染时，可有症状加剧现象，表现为全身不适、寒 战、发热、咽痛、心跳加快等。此反应可能是大量病原体被 杀后释放的物质所引起的。 3.其他不良反应：肌内注射可产生局部疼痛、红肿或硬结， 剂量过大或静脉给药过快时可对大脑皮层产生直接刺激作用 。 1.过敏反应：发生率3%10%，抗生素中最高。 2.一般过敏反应：、接触性皮炎、溶血性贫血、粒 细胞减少、血清病样反应等。 3.过敏性休克：临床表现主要为循环衰竭、呼吸衰 竭和中枢抑制。 不良反应 防治 过敏性休克一旦发生，必须就地抢救，并立即给病人 皮下或肌肉注射肾上腺素0.51.0mg，严重者应稀释 后缓慢静注或滴注，必要时加入糖皮质激素和抗组胺 药。同时采取其他急救措施。 1.询问病史、用药过敏史和家族过敏史。 2.皮试：初次使用、停用3天、更换批号。 3.避免患者饥饿时使用，注射后30分钟密切观察患者反应。 4.现配现用。 5.急救准备：注射0.1%肾上腺素1.0mg，必要时加用糖皮 质激素和H1受体拮抗药。 注意事项 与头孢菌素交叉过敏（5%7%） 有哮喘、湿疹、荨麻疹、枯草热等过敏性疾病患者慎用。 对诊断存在干扰（如测尿糖） 青霉素不稳定，最好用注射用水或等渗氯化钠溶解，严禁 将碱性溶液（碳酸氢钠、氨茶碱等）与其配伍。 全身应用大剂量青霉素可引起腱反射增强、肌肉痉挛、抽 搐、昏迷等中枢神经系统反应（青霉素脑病），此反应易 出现于老年和肾功能减退患者。 青霉素不用于鞘内注射。 青霉素钾盐不可快速静脉注射。 药物相互作用 u氯霉素、红霉素、四环素类、磺胺药等抑菌剂可干扰青 霉素的杀菌作用，故不宜合用。 u丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺药可减少 青霉素在肾小管的排泄，从而使血药浓度增高，半衰期延 长。 u与重金属，尤其铜、锌、汞呈配伍禁忌，因后者破坏 青霉素的氧化噻唑环。 u与氨基糖苷类抗生素有协同抗菌作用，抗菌谱扩大， 抗菌机制不同而致抗菌活性加强。 u加强华法林的抗凝作用。 吸收极缓慢，血药浓度低，肌注120万单位后血中低浓度可 维持4周。适用于轻症病人或需长期使用青霉素预防 细菌感染的患者，如慢性风湿性心脏病患者。 长效青霉素，是青霉素的二苄基乙二胺盐，抗菌活 性成分是青霉素。苄星青霉素的抗菌谱与青霉素相 仿。 仅供肌内注射 耐酸青霉素 耐酸青霉素，对胃酸稳定，口服吸收好； 抗菌朴和抗菌活性同青霉素； 不耐酶，易被青霉素酶水解，故对大多数金黄色 葡萄球菌无效； 所达到的血药浓度并不高，因而主要用于敏感菌 引起的轻症感染、恢复期的巩固治疗和防止感染 复发的预防用药。 二、半合成青霉素 半合成青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素 抗铜绿假单胞菌青霉素 主要作用于G-菌 耐酶青霉素 甲氧西林 苯唑西林 氯唑西林 氟氯西林 双氯西林 奈夫西林 耐酶青霉素的临床应用 u产青霉素酶的葡萄球菌（MRSA耐药者除外）感染，如 败血症、脑膜炎、呼吸道感染、软组织感染等。 u也可用于溶血性链球菌或肺炎链球菌与耐青霉素葡萄 球菌的混合感染。 u单纯肺炎链球菌、溶血性链球菌或青霉素敏感葡萄球 菌感染则不宜采用。 对酸不稳定，不能口服，必须大剂量的注射才能保持活性， 抗菌活性较低。是第一个用于临床的耐酶青霉素。 6-2,6-二甲氧基苯甲酰胺-氨基青霉烷酸 名称特点 奈夫西林 对酸稳定，对耐药金黄色葡萄球菌作用是甲氧西 林的3倍。 氯唑西林 抗菌作用与苯唑西林相似，血药浓度比苯唑西林 高，对金黄色葡萄球菌的作用是苯唑西林的2倍 。 氟氯西林 口服胃肠道吸收好，血药浓度高，可维持4小时 。对耐药金黄色葡萄球菌作用是耐酶青霉素中最 强的。 双氯西林 和氯唑西林相似，血药浓度比氯唑西林高。 耐酶青霉素作用特点 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 u耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，指对异恶唑青霉素如甲氧西 林、苯唑西林和氟氯西林耐药的金黄色葡菌球菌株，称之为 耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）。MRSA对目前已经批准的 所有-内酰胺类抗菌药物有交叉耐药。 uMRSA常表现为多重耐药，耐药机制复杂，包括染色体介 导的固有耐药、质粒转移的获得性耐药、主动外排泵的作用 等，概况起来主要通过以下四个方面的改变导致耐药。 （1）药物作用靶位的改变；（2）药物灭活酶的产生； （3）细胞壁通透性改变；（4）主动外排泵的作用。 u耐酶青霉素对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA） 无效，同时MRSA对头孢菌素类、氨基糖苷类、四环素、 红霉素、克林霉素耐药。对于此类耐药菌，可选用万古霉 素或万古霉素与利福平合用。 u由于医院获得性MRSA的分离率高，几乎都是多重耐药， 尤其在ICU和烧伤科等。MRSA感染的病情严重程度和病死 率，均高于甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 广谱青霉素 氨苄西林 匹氨西林 氨氯西林 阿莫西林 临床应用 u曾经是肠球菌感染的首选用药。作为尿路感染的二线药 物。 u轻、中度肠球菌感染的治疗，对严重感染者则与氨基 苷类合用。 u曾广泛应用于伤寒和全身性沙门菌病，目前已被氟喹 诺酮类取代。 u现已不推荐为儿童细菌性脑膜炎治疗的首选药物，但 可以和氨基苷类合用。 v阿莫西林在酸性环境中稳定，胃肠道吸收率达90% ，对耐青霉素的肺炎链球菌口服效果好。 v抗菌谱较青霉素为广，对G+球菌作用与青霉素相 仿。对部分革兰阴性杆菌（如流感嗜血杆菌、大肠 埃希菌、奇异变形杆菌）亦具抗菌活性。 临床应用 1.上呼吸道：溶血性链球菌、肺炎链球菌、葡萄球 菌或流感嗜血杆菌所致的中耳炎、鼻窦炎、咽炎 、扁桃体炎。 2.泌尿生殖道：大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠 球菌所致。 3.皮肤软组织：溶血性链球菌、葡萄球菌或大肠埃 希菌。 4.下呼吸道感染：溶血性链球菌、肺炎链球菌、葡 萄球菌或流感嗜血杆菌所致的急性支气管炎、肺 炎。 5.急性单纯性淋病。 u阿莫西林与克拉霉素、兰索拉唑三联用药根除胃、十二 指肠幽门螺杆菌，降低消化道溃疡复发率。 u预防细菌性心内膜炎，特别是牙科手术。单次口服3g后 血药浓度较青霉素高，维持时间长。 u在耐药程度较低的地区，阿莫西林3g加丙磺舒也用于治 疗单纯性淋病。 用法用量：0.51g，每日34次，儿童按每日4080mg/kg计。 阿莫西林与氨苄西林 在杀菌作用上两者不同，阿莫西林杀菌作用比氨苄 西林快而强； 同样剂量口服，阿莫西林的血药浓度更高； 在皮肤过敏反应上，氨苄西林发生率更高。氨苄西 林可致过敏性休克，皮疹发生率比其他青霉素高， 达10%。 阿莫西林对慢支炎的疗效优于氨苄西林。 抗铜绿假单胞菌青霉素 羧基青霉素：羧苄西林、替卡西林 磺基青霉素：磺苄西林 脲基青霉素：呋布西林、美洛西林、阿洛西林、 哌拉西林、阿帕西林 抗菌谱 抗菌谱广，抗菌作用强。对G+菌的作用与阿莫西林相似 ，对G-菌作用强。 对金葡菌的抗菌活性为酰脲基青霉素中最强者，对肠球菌 的作用与氨苄西林相当，对肺炎球菌、化脓性链球菌具有 高度抗菌活性。 本品最突出的优点是抗铜绿假单胞菌的作用强，并可抑制 洋葱假单胞菌、嗜麦芽假单胞菌、和荧光假单胞菌，其活 性为同类青霉素中最强。 对肠杆菌科细菌较阿洛西林和美洛西林强，但不及氨基苷 类。对部分脆弱类杆菌的作用较阿洛西林和美洛西林强。 与氨基苷类联用，对铜绿假单胞菌、沙雷菌、克雷伯菌、 其他肠杆菌属和葡萄球菌的敏感菌株有协同抗菌作用。 口服不吸收，不耐酶，与舒巴坦钠和他唑巴坦制成复方制剂。 主要用于绿脓杆菌、大肠杆菌和其他肠杆菌科细菌所致 的各种感染，包括败血症、肺部感染、胆道感染、腹腔 感染、妇科感染、尿路感染等。亦可用于肠球菌或类杆 菌等感染。 临床应用 药物相互作用 与氨基苷类、某些头孢菌素合用具有协同作用，但与庆大 霉素对肠球菌无协同作用，与头孢西丁联合呈现拮抗作用 。 与能产生低凝血酶原血症、血小板减少症、胃肠道溃疡或 出血的药物合用时，可增加凝血机制障碍和出血危险。 羧苄西林与哌拉西林一样都属于广谱青霉素，但羧苄西 林对G杆菌的抗菌作用不如哌拉西林，且在治疗上须大剂 量使用，因其制剂含钠较多，心功能不全者不宜使用；且羧 苄西林所致低钾血症的发生率较其他青霉素常见，因而羧苄 西林的使用越来越少。 羧苄西林与哌拉西林 对绿脓杆菌抗菌活性较强，为美洛西林的24倍。 对肠杆菌科细菌的活性不及氨基苷类，亦较呋苄西林、美 洛西林差。 对脑膜炎球菌、淋球菌非产酶株、流感杆菌抗菌作用甚强 。 对链球菌、肠球菌的作用与氨苄西林相似。 对部分脆弱类拟杆菌亦有较好作用。 临床应用：主要用于铜绿假单胞菌和G-杆菌所致的各种感 染，亦可用于腹腔、妇科生殖道合并厌氧菌的混合感染。 抗菌谱、抗菌活性与阿洛西林相似，主要是G-菌，但对肠 杆菌科细菌的作用较阿洛西林强。 临床应用： G-菌（假单胞菌、克雷伯菌、肠杆菌属、变 形杆菌、大肠杆菌、嗜血杆菌以及拟杆菌和其他一些厌氧 菌）所致的下呼吸道、腹腔、胆道、尿路、妇科、皮肤及 软组织部位感染以及败血症。 与氨基苷类可互相影响活力，勿混合给药。 哌拉西林与美洛西林都为广谱青霉素，抗菌谱相似，对 不产酶的革兰阳性（G）菌和各类革兰阴性（G）菌都具 有良好的抗菌作用。临床上主要用于治疗各种G菌引起的 感染，而哌拉西林对G 菌的作用最强，故临床上多选用。 哌拉西林与美洛西林 主要作用于G-菌 美西林 匹美西林 替莫西林 福米西林 美西林的作用机制与其他的青霉素类相同，但该品主 要作用于青霉素结合蛋白2（PBP2），且以对某些肠杆菌 科细菌有较强的抗菌活性为特点，对G菌的活性差。而大 多数青霉素类药主要作用于细菌其他类型的PBP，因而可 与其他青霉素联合用药，以用于严重的G-杆菌感染。 临床应用：大肠杆菌和某些敏感菌株所致的尿路感染 匹美西林在体内经酯酶水解为具有抗菌活 性的美西林，临床应用与美西林相同。 u对流感杆菌、莫拉卡他菌产酶株比已有的羧基青霉素 作用更强，对耐三代头孢菌素的多数肠杆菌科细菌有抗 菌作用，但对三代头孢菌素敏感的肠杆菌科细菌，作用 远不及头孢曲松、头孢噻肟。 u临床作为耐三代头孢菌素的肠杆菌科细菌的保留用药。 对-内酰胺酶高度稳定，对肠杆菌科细菌和 非发酵菌，尤其是铜绿假单胞菌具有高度抗菌活 性，且较哌拉西林、氨曲南、头孢他啶为强。对 G+菌和厌氧菌无效。本品尚处于研制开发阶段， 其临床意义尚未确定。 肾功能减退的感染患者 药物应用情况抗菌药物 可应用，按原治 疗量或略减量 氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、美洛西 林、苯唑西林、氨苄西林/舒巴坦、阿莫 西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、哌 拉西林/三唑巴坦 可应用，治疗量 需减少 青霉素、羧苄西林、阿洛西林、 避免使用，确有 指征应用者调整 给药方案 不宜使用 美洛西林、哌拉西林、萘夫西林、苯唑西林在肾功能衰竭时不 需调整剂量。 肝功能减退的感染患者 药物应用情况抗菌药物 按原治疗量应用青霉素 严重肝病时减量慎用 哌拉西林、阿洛西林、美洛西林 、羧苄西林、 肝病时减量慎用 肝病时避免应用 革兰氏阳性球菌 微生物和疾病首选药物备用药物 葡萄球菌 不产酶株青头一、林可类 产酶株耐酶青霉素头一、林可类 耐甲氧西林 株 万古 万古+利、万古+庆大、环丙 沙星；磷霉素（注射） 骨髓炎 克林霉素环丙沙星 化脓性链球菌 青、氨苄大环、头一、万古、林可 猪链球菌 青、氨苄头三、万古、林可 绿色链球菌 青+庆大头一、万古、林可 抗菌药物的选择应用 革兰氏阳性球菌 微生物和疾病首选药物备用药物 粪链球菌心内膜炎等 严重感染 氨苄+庆大、青+庆 大 万古+庆大、林可 单纯性泌尿 道感染 氨苄、阿莫西林呋喃妥因、庆大 厌氧性链球菌（消化链球菌） 青林可类、头一、大环 肺炎链球菌（肺炎球菌） 青大环、头一、万古 肺炎链球菌（耐青霉株） 头三 肠球菌尿路感染阿莫西林呋喃坦啶，氟喹诺酮 败血症氨苄，青+氨基苷万古，去甲万古 抗菌药物的选择应用 革兰阴性球菌 微生物和疾病首选药物备用药物 卡他球菌 增磺 大环，四，头孢，氨苄 +舒 淋球菌 诺氟沙星 头二，大观青霉，氨苄 +舒 脑膜炎球菌 青+SD 氯，头孢呋辛，头孢噻 肟，头孢曲松 抗菌药物的选择应用 革兰阳性杆菌 微生物和疾病首选药物备用药物 炭疽杆菌 青，多西环素环丙沙星 产气荚膜杆菌 青林可类，甲硝唑，四环 破伤风杆菌 青+TAT四+TAT，甲硝唑+TAT 难辨梭状芽胞杆菌 万古甲硝唑 白喉棒状杆菌 大环青 棒状杆菌JK株 青+庆大万古，大环 李斯特菌 氨苄，氨苄+庆大增磺，四，大环 抗菌药物的选择应用 革兰阴性杆菌 微生物和疾病首选药物备用药物 大肠杆菌 庆大 环丙沙星，阿米卡星，哌拉西林，氨 苄+舒 痢疾杆菌 呋喃唑酮，诺氟沙星大蒜素，利福平 伤寒杆菌 增磺，诺氟沙星氨苄+舒 肠杆菌 增磺，庆大，环丙沙星 ，丁胺 哌拉西林，头孢噻肟或其他头三 克雷伯杆菌（ 肺炎杆菌） 庆大，四 阿米卡星，哌拉西林，氧氟沙星，氨 苄+舒 奇异变形杆菌 增磺，吡，庆大阿米卡星，哌拉西林，氨苄+舒 因多样性变形 杆菌 庆大，四阿米卡星，哌拉西林，头三 普鲁威登菌 增磺，庆大，羧苄阿米卡星，哌拉西林，头三 抗菌药物的选择应用 抗菌药物的选择应用 革兰阴性杆菌 微生物和疾病首选药物备用药物 沙雷菌 庆大，增磺 阿米卡星，哌拉西林+三 唑巴坦，头三 拟杆菌 口咽部菌株青甲硝唑，林可类 消化道菌株甲硝唑，林可类哌拉西林，氨+舒 螺旋杆菌 大环+呋喃唑酮 四，庆大，诺氟沙星，小 檗碱 流感嗜血杆 菌 脑膜炎氨苄+氯头孢呋辛，头孢噻肟 其他感染氨苄，阿莫西林增磺，四，头二或头三 阴道加德纳尔菌 甲硝唑 氨苄，增磺，四，头二或 头三 百日咳杆菌 大环增磺，氨苄，口服头孢 布氏杆菌 四，四+庆大增磺+庆大，利+庆大 抗菌药物的选择应用 革兰阴性杆菌 微生物和疾病首选药物备用药物 肉芽肿荚膜杆菌 四链 铜绿假单胞 菌 尿道感染环丙沙星，庆大 哌拉西林，妥布，阿米 卡星，多黏类 其他感染 羧苄+庆大（或妥 布），环丙沙星 阿米卡星，哌拉+庆大（ 或妥布、阿米），头三 ，多黏类 其他假单胞 菌 马鼻疽病链+四链+氯 类鼻疽病增磺 四+氯，氯+卡那（或庆 大，妥布） 洋葱假单胞菌增磺氯 土拉伦菌 链，庆大四，丁胺，氯 梭杆菌 青甲硝唑，林可类，氯 55 头孢菌素类 (Cephalosporins) 特点： 作用机制与青霉素相似 抗菌谱广 杀菌力强 对酶不同程度稳定 过敏反应少 与青霉素类有部分交叉耐药 7-ACA母核 56 头孢菌素类 第一代 头孢硫脒（cefathiamidine），头孢唑林（cefazoin） 第二代 头孢孟多（cefamandole），头孢克洛（cefaclor） 头孢呋辛（cefuroxime，新菌灵） 头孢尼西（cefonicid） 第三代 头孢噻肟（cefotaxime），头孢哌酮（cefoperazone） 头孢曲松（ceftriaxone），头孢他啶（ceftazidlime） 第四代 头孢匹罗（cefplrome），头孢吡肟（cefepime） 头孢菌素特点 药 物抗 菌 谱 对 -内酰 胺酶稳定性 肾毒性临床用途 第一代 噻吩、 唑啉IV 氨苄、 拉啶PO G+菌部分稳定较大 耐药 金葡菌感染 第二代 呋辛、 孟多IV 克洛 PO G+菌 、G-菌 厌氧菌 稳定低G-菌感染 第三代 噻腭、 他定IV 曲松、 哌酮IV 地秦IV 地尼PO G+菌 、G-菌 厌氧菌、绿脓杆菌 较高稳定无 严重G-、 绿脓杆菌感染 第四代 吡腭、 匹罗IV 利定IV 同第三代较高稳定无 第三代耐药G- 菌感染 58 三代头孢菌素比较 第一代 第二代第三代 G+ + G- 部分(头孢唑林)+ 厌氧菌 -部分(头孢西丁)+(拉氧头孢) 绿脓菌 -强(头孢他啶) 耐酶 + (头孢呋辛)+ 肾损 +(头孢噻啶)+/- 半衰期 短短个别长(头孢三嗪) 用途 金葡菌大肠杆菌严重感染 59 头孢菌素的不良反应 过敏反应，与青霉素有部分交叉过敏反应 。皮试的预测性不明确 第一代大剂量可引起肾毒性（尤60岁者） 第二、三代可至二重感染 注意三代头孢易引起双硫仑样反应。有的 可引起血小板功能低下，而导致出血 60 其他-内酰胺类 碳青霉烯类 亚胺培南 Imipenem 美罗培南 Meropenem 头霉素类 头孢西丁cefoxitin 头孢米诺cefminox 氧头孢烯类 拉氧头孢 latamoxef 单环-内酰胺类 氨曲南 Aztreonam 61 其他-内酰胺类 亚胺培南抗菌活性强，耐药菌有效 与青霉素、头孢菌素无交叉耐药 泰能 亚胺培南一西司他丁 防亚胺培南肾中破坏 美洛培南对肾脱氢酶稳定，抗菌谱广 有抗生素后效应 62 其他-内酰胺类 头霉素类作用似第二代头孢菌素 拉氧头孢 抗菌作用，活性与第3代头孢似 对G菌、厌氧菌作用强 对-内酰胺酶稳定 氨曲南耐酶，对青霉素无交叉过敏， G菌杀菌