晚期NSCLCEGFR突变未知的治疗策略.ppt

广州市第一人民医院呼吸内科 张歆 2013-05-29 晚期NSCLC EGFR突变未知的治疗策略 非小细胞肺癌诊治过程概述 组织学样本是病理诊断的前提 病理学诊断需要足够的组织学样本，多学科策略协助 病理学家获得组织样本 胸外科 淋巴结活检 胸腔镜 纵隔镜 EUBS NOTES 手术活检 呼吸内科 经皮肺穿刺活检 EBUS 气管镜活检 TBLB EUS 晚期NSCLC治疗选择的第二步： 根据组织学分型进行分子检测 从组织学分型到分子学分型的演变 Li T, et al. J Clin Oncol 2013 in press. 腺癌 基于组织组织学的亚亚型 其他 11% 鳞鳞癌 34% 腺癌 55% 鳞鳞状细细胞癌 NSCLC ALK HER2 BRAF PIK3CA AKT1 MAP2K1 NRAS ROS1 RET EGFR KRAS 未知 EGFRvlll PI3KCA EGFR DDR2 FGFR1Amp 未知 BLACK BOX 临床病例 男性，60岁 本院检验科医生 因“咳嗽4天”于2011.8.22入院。 吸烟史40余年，每天1包。 2011.8.22 2011.8.23 肺穿刺组织：中分化腺癌，免疫组化：TTF-1(+) ，CEA部分细胞(+)，EGFR(+)，P63(-)，P53(-)， Ki-67阳性率30%。 诊断 左下肺中分化腺癌 T2N3M0 b期 治疗? Question TKI EGFR UNKNOWN CHEMO EGFR突变阴性 阴性阴性 维持维持 一线一线 二线二线 入组条件 IIIB / IV NSCLC 未经过化疗 年龄 18 岁 腺癌 非吸烟/已戒烟的轻 度吸烟 生存预期12 周 PS 0-2 一线治疗-IPASS 吉非替尼 (250 mg / 天) 卡铂 AUC 5 -6 紫杉醇 200 mg / m2 每3 周 1:1随机入组 研究终点 主要研究终点 无进展生存期 (非劣效性) 次要研究终点 客观缓解率 总生存 生活质量 疾病相关症状 安全性与耐受性 探索性研究 生物标记 EGFR 基因突变 EGFR基因拷贝数目 EGFR蛋白表达 *不吸烟：吸烟数目100支;轻度的曽吸烟者： 戒烟 15 年 且吸烟量10 年包; #最多 6 个周期 吉非替尼治疗进展后使用卡铂/紫杉醇治疗 Mok, et al. NEJM 2009 EGFR 突变阳性与阴性患者的PFS EGFR 突变阳性EGFR突变阴性 治疗-治疗交互检验 p0.0001 HR = 0.48 (0 （95% CI, 36-0.64) p0.0001 吉非替尼 (n=132) 卡铂/紫杉醇 (n=129) ITT人群 Mok, et al. NEJM 2009 HR = 2.85 (95% CI, 2.05-3.98) p0.0001129377210 108 103 04812162024 吉非替尼 C / P 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Probability of progression-free survival 患者数 : 9142100 85141000 21 58 04812162024 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Probability of progression-free survival 吉非替尼 (n=91) 卡铂/紫杉醇 (n=85) 月月 多西他赛组PFS长于厄洛替尼组 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 01234567 PFS HR=0.69 95%CI=0.52-0.93 P=0.014 多西他赛 (n=110)：中位3.4个月 厄洛替尼 (n=109)：中位2.4个月 6个月PFS：28.9% vs. 16.9% 时间 (月) Garassino MC, et al. 2012 ASCO Abstract 7501. 二线治疗TAILOR研究 维持治疗INFORM研究 Estimated using the Kaplan-Meier method Zhou L, et al. 2011 ASCO Abstract #LBA7511 HR (95% CI) = 0.17 (0.07, 0.42) Gefitinib (n=15) Median PFS 16.6m Placebo (n=15) Median PFS 2.8m EGFR 突变阳性 HR (95% CI) = 0.86 (0.48, 1.51) Gefitinib (n=25) Median PFS 2.7m Placebo (n=24) Median PFS 1.5m EGFR 突变阴性 0 20 40 60 80 100 0816243240 485664728088 96 104 112 PFS (%) Time (weeks) 1595332111111000 15151414131110187753100 Placebo Gefitinib No. of patients at risk 0 20 40 60 80 100 0816243240 485664728088 96 104 112 PFS (%) Time (weeks) 2495320000000000 25146331000000000 Placebo Gefitinib No. of patients at risk EGFR突变阳性 Randomization 1:1 厄洛替尼 150 mg/day 健择+卡铂 每3周方案 共4个周期 OPTIMAL：研究设计 Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520. IIIB/IV 期 NSCLC 既往未经经治疗疗 ECOG PS 02 EGFR突变变阳性 N=165 OPTIMALOS 0 0.2 0.4 0.6 0.8 01020 1.0 4030 时间 (月) OS EGFR-TKI联合化疗 (n=94)：中位30.39个月 仅EGFR-TKI (n=33)：中位20.67个月 仅化疗 (n=21)：中位11.70个月 EGFR-TKI+化疗疗 vs. 仅仅化疗疗：P=0.0001 仅仅EGFR-TKI vs. 仅仅化疗疗：P=0.057 Log-rank P值值0.0001 Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520. OPTIMALOS 0 0.2 0.4 0.6 0.8 01020 1.0 4030 时间 (月) OS EGFR-TKI联合化疗 (n=94)：中位30.39个月 仅EGFR-TKI (n=33)：中位20.67个月 Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520. EGFR突变阳性患者化疗不可或缺 Question TKI EGFR UNKNOWN CHEMO Conclusion EGFR UNKNOWN CHEMO BLACK BOX 明确突变状态 EGFR状态不明的原因 送检率低送检率低2010年中国EGFR基因送检率 9.6% 标本不合格标本不合格 IPASS： 437/1038 INFORM： 79/296 Xue C. et al. Lung Cancer. 2012 Mok, et al. NEJM 2009 Zhou L, et al. 2011 ASCO Abstract #LBA7511 EGFR突变检测存在的问题 基因突变检测方法的一致性和准确度 突变检测需要足够量的肿瘤标本 肿瘤组织内的异质性 肿瘤组织原发灶与转移灶间的异质性 Conclusion CHEMO EGFR UNKNOWN UNKNOW N TO KNOWN JMDB研究 研究设计： 随机、III期、非劣效性研究 IIIB/IV期NSCLC一线治疗 每3周方案，最多6个周期 预设的组织学亚组分析 随机因素 ECOG PS 分期 脑转移史 性别 病理学类型 组织学 Vs. 细胞学 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21): 3543-51 随 机 分 组组 力比泰 (n=862) 500 mg/m2 IV 每3周 + 顺铂顺铂 75 mg/m2 D1 健择择 (n=863) 1250 mg/m2 D1, D8 + 顺铂顺铂 75 mg/m2 第1天 整体人群力比泰/顺铂的OS与健择/顺铂相近 力比泰+顺铂 (N=862) 健择+顺铂 (N=863) Median OS (95% CI) 10.3 mos (9.8, 11.2) 10.3 mos (9.6, 10.9) Adjusted HR (95% CI) 0.94 (0.84, 1.05) Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51 预设的非鳞癌亚组分析显示： 力比泰/顺铂治疗非鳞癌患者的疗效更优 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51 力比泰 + 顺铂 (N=512) 健择 + 顺铂 (N=488) Median (95% CI) 11.8 mos (10.4, 13.2) 10.4 mos (9.6, 11.2) Adjusted HR