重视传统DMARDs在RA治疗的作用和地位.pps

重视传统DMARDs在RA 治疗中的作用和地位 戴生明 第二军医大学长海医院风湿免疫科 n小分子DMARDs的概况 n爱若华（vs. MTX）成为核心小分子DMARDs 基础研究依据 临床研究依据 n按照WHO所下的定义：DMARDs应能阻止或延缓 关节侵蚀，减轻滑膜炎症，持久地改善躯体功能， 即改善和延缓病情进展作用 nRA一经诊断即开始DMARDs治疗。 n1998年，来氟米特（爱若华）是FDA第一个批准 的口服治疗类风湿关节炎（RA)的药物 改变病程抗风湿药 (disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs) nDMARDs分为非生物类（传统类/小分子类）和生 物类，前者以MTX和来氟米特为主，后者以TNF- 拮抗剂为主。 n小分子DMARDs：MTX、LEF、HCQ和SSZ等。 nMTX和LEF是RA治疗的核心药物 改变病程抗风湿药 (disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs) 甲氨蝶呤(MTX) 作用机制：竞争性抑制二氢叶酸还原酶和胸腺嘧啶合成酶 小剂量（7.5-15mg/w）使用是长期最有效和安全的药物 大剂量（20-30mg/w）疗效更好，有细胞毒和其它副作用 口服疗效不佳或胃肠副作用明显时可改皮下或肌注 合并使用叶酸明显减少胃肠副作用 联合用药中，MTX为“锚定”药物 长期维持减至安全剂量（小于15mg/w） 国内：无风湿病临床适应症 国内价格非常便宜 可延缓关节的放射学进展，与LEF对照的期随机对照试 验是MTX第一个大样本量、改善骨质破坏的循证医学证据 常见副作用：口炎、恶心、腹泻、脱发，最常见的副作用 为肝酶升高 相对禁忌症：肝病，肾脏损害，明显的肺部疾病或酗酒 服用任何剂量MTX在任何时候都会出现严重的甚至是威胁 生命的肺毒性 有潜在的致肿瘤性，如：淋巴瘤 有潜在的致畸性，要合理避孕；妊娠前需停用3个月 甲氨喋呤(MTX) 爱若华(来氟米特，LEF) LEF：国际指南推荐的首选小分子DMARDs之一，可以 单药或作为联合治疗的基础药物 作用机制：多途径、多靶点 p抑制嘧啶从头合成 p抑制炎症信号传导(酪氨酸激酶、NFB等) p抑制抗原递呈 总体临床疗效与MTX相当，甚至更优； 有效延缓骨质破坏，改善躯体功能，疗效优于MTX 来氟米特(爱若华)是FDA第一个批准的口服治疗类风湿 关节炎(RA)的药物 LEF可作为MTX的替代药，特别是不能耐受MTX的副作 用或对MTX反应不好 爱若华(来氟米特，LEF) 常见的不良事件：包括腹泻、皮肤瘙痒、脱发、 转氨酶升高等 潜在的致畸性，要合理避孕 临床适应症：RA、SLE/LN(国内)、PsA(国外)等 常规剂量：10-20mg/d 独特的药物清除手段：消胆胺或活性炭(肠肝循环 ) 原研：长征-欣凯（爱若华） 2011-EULAR评价LEF 疗效等同MTX 单独、联合用药均可 联合MTX增加疗效 安全性良好 依从性与MTX相当 MTX+TNFB = LEF+TNFB MTX不耐受或疗效不佳者 硫酸羟氯喹(HCQ) 可能的作用机制： l降低磷脂酶A在内的多种酶活性、降低PG合 成 l阻碍DNA的复制 l抗炎抗感染 l免疫抑制 临床疗效较弱，适用于早期、病情较轻的患者，或联合其 他药物应用 单用虽未显示能减缓X线破坏，但联合用药疗效肯定 国际推荐：没有预后不良因素，疾病活动度低，病程24 个月的RA 价廉、安全 可能作用机制： l抑制前列腺素合成 l抑制脂氧化酶代谢物的形成 l通过抑制代谢提高PG水平 l抑制白细胞的功能 作用较HCQ快，最早1个月，疗效一般，但可延缓关 节的放射学进展 可单药或联合治疗 患者耐受性较好 柳氮磺胺吡啶(SSZ, SASP) 2008ACR 2008ACR 推荐推荐: LEF, MTX : LEF, MTX 不论患者是否具有预后不良因素不论患者是否具有预后不良因素, ,对于任何病程以对于任何病程以 及任何疾病活动度的患者及任何疾病活动度的患者, ,初始治疗都推荐使用来初始治疗都推荐使用来 氟米特氟米特( (LEFLEF) )或甲氨蝶呤或甲氨蝶呤( (MTXMTX) )单药治疗单药治疗. . 1. 1. 预后不良预后不良 因素因素 2. 2. 高度活动高度活动 1. 1. 预后不良因素预后不良因素 2. 2. 疾病中度活动疾病中度活动 3. 3. 短病程短病程 1. 1. 预后不良因素预后不良因素 2. 2. 疾病高度活动疾病高度活动 3. 3. 长病程长病程 LEF A A A A A A MTXA/BA? 无论单药还是联合治疗，两者都是“锚定药” Both are “Anchor drug” “Anchor drug” for monotherapy or combination therapy 也是获得缓解后维持治疗的首选药物 MTXMTXLEFLEF 374: 45966 Lancet 2012; 379: 171220 传统DMARD与生物制剂长期疗效的比较 两组病人的基本资料 传统DMARD与生物制剂长期疗效的比较 生物制剂起效较传统DMARD快，但 传统DMARD的长期疗效与生物制相当 小 结 在RA的药物治疗中，以LEF和MTX为代表的小分子 DMARDs占据主导和核心地位，是所有药物治疗(单 药或联合治疗)的基础用药，一旦诊断需要早期、 足量应用 来氟米特（爱若华）是FDA第一个批准的口服治疗 类风湿关节炎(RA)的药物，是国际指南推荐的首 选小分子DMARDs之一 n小分子DMARDs的概况 n爱若华（vs.MTX/SSZ）成为核心小分子 DMARDs 基础研究依据 临床研究依据 抑制嘧啶的从头合成途径 抑制酪酸激酶的活性 抑制NF-的激活 爱若华的主要作用机制 Inflamm Res,1995,44:317-322. Biochem Pharmacol,1996,23;52(4):527-34. 爱若华通过抑制酪氨酸激酶的活性，有效减轻狼疮小鼠 的淋巴结病变，降低自身抗体滴度 爱若华抑制酪氨酸激酶的活性爱若华抑制酪氨酸激酶的活性 爱若华有效降低狼疮小鼠的肾脏内炎性细胞浸润和免疫复合物的沉积 在狼疮小鼠模型中，LEF治疗自身免疫性和淋巴细胞增殖性病变的机制是通 过降低淋巴细胞中的酪氨酸磷酸化，而不是通过抑制嘧啶核苷酸的合成 爱若华抑制酪氨酸激酶的活性爱若华抑制酪氨酸激酶的活性 爱若华的其它相关作用 改善RA的骨质破坏（炎症因子、MMP、NFKB、破骨细胞） 抑制树突状细胞的分化成熟和抗原递呈 抑制TH17和IL-17的表达 抑制血管内膜和平滑肌增生 Waldman et al. Intervirology 1999;42:412-418 Knight et al. Transplantation 2001;71:170-174 Preston et al. Am Trasplant Congress 2003 Schlapfer et al. AIDS 2003;17:1613-1620 Kirsch et al. Arth Res Ther 2005, 7:R694-R703 RA骨破坏的机制：破骨细胞的分化 滑膜成纤维细胞 LEF 破骨细胞 细胞分化 骨破坏 爱若华能有效抑制破骨细胞的分化，抑制破骨细 胞的破骨效应，从而改善骨质破坏 软骨降解，关节 间隙狭窄 炎症细胞 关节肿胀 滑膜增生，侵蚀骨质 n显著降低各类促炎因子： IL-1、IL-6、TNF n有效抑制MMP-1、MMP-3和 MMP-9的活性 n有效抑制炎症信号传导： MAPK、ERK1/2、JNK1/2、 NF-B n有效抑制破骨细胞的分化 及其骨质吸收活性 爱若华减轻骨质破坏 的机制 LEF能显著抑制TNF和IL-17的合成，呈剂量相关性，且该种抑制效应不依赖于嘧啶 从头合成途径，是通过抑制信号传导通路（JAK/STAT通路）的酪氨酸磷酸化 爱若华抑制血管内皮细胞和血管平滑肌的增生 爱若华能降低RA患者的急性心梗发生风险72%， 在所有DMARDs中，其心血管保护效应最为显著。 来氟米特是多途径的免疫抑制剂 n抑制二氢乳清酸脱氢酶 ，阻断嘧啶的从头合成 n抑制酪氨酸激酶，阻断 信号转导 n抑制树突状细胞成熟和 抗原递呈 n抑制NF-B的活化 n抑制炎症因子的表达 (TNF、IL-2、IL-17等) n抑制间质纤维化 n抑制血管平滑肌增生， 保护心血管 n小分子DMARDs的概况 n爱若华（vs. MTX/SSZ）成为核心小分子 DMARDs 基础研究依据 临床研究依据 药物研发和产品质量 n爱若华是国际上第一个研究的来氟米特 n爱若华是国内第一个获得类风湿关节炎（RA)适 应症的药物 国内原研 与欧美同步上市 美国（1998年），中国（1999年），欧洲（1999 年） n爱若华是国内产品质量最优的来氟米特 n欣凯公司是国内来氟米特产品质量的起草者 n爱若华是国内第一个且唯一的一个获得狼疮肾炎 （LN)适应症的药物（2009年） 严格的临床试验严格的临床试验 RA：爱若华完成期、期、期临床试验，共 600多例志愿者参加 LN：爱若华完成期临床试验，共184例活动增 殖性LN患者参加，这是国内最大样本量的LN临床 试验。目前，还有56例患者在长期随访 2003年，FDA批准来氟米特治疗RA的疗效 1.减轻症状和体征 2.抑制关节结构破坏 3.改善躯体功能 l多中心、双盲、随机对照试验 l235例患者,随访24个月 来氟米特 n=98 vs MTX n=101 vs 安 慰剂n36 治疗2年时，来氟米特组 ACR20、生活质量改善方面 显著优于MTX 来氟米特对照柳氮磺吡啶治疗活动性RA Ann Rheum Dis 2001;60:913-923 治疗2年后，LEF优于SSZ n爱若华治疗RA国内多中心随机对照试验 n566例成年RA患者，观察12周24周 n来氟米特（20mg/d) vs MTX（15mg/w） 该文章为EULAR 2010治疗 RA指南的参考文献 ACR20 12周 % 24周 % 爱若华组(n) 62.54(202)67.18(207) MTX组(n)60.08(146)61.32(149) 爱若华组的ACR20改善优于MTX 爱若华安全性优于MTX 爱若华组(%)MTX组(%)P 不良反应（%）16.8421.130.01 n长期治疗类风关，LEF疗效（ACR20/50/70）稳定，未 出现任何产品说明书以外的不良事件。 多个多中心RCT的荟萃分析显 示，爱若华能显著抑制关节 骨质破坏，改善Sharp评分， 其疗效与MTX相当，甚至更优 。 n国外多中心RCT研 究显示，爱若华 能有效改善关节 骨侵蚀的评分 (Larsen评分)。 n治疗2年，爱若华 组改善骨质破坏 疗效显著优于SSZ 。 nKatayama K等回顾性分析55例 接受来氟米特或MTX单药治疗 的RA患者的数据，发现在放射 学进展方面(Larsen评分)，来 氟米特延缓骨质破坏的放射学 进展疗效显著优于MTX。 n爱若华能有效延缓RA关节骨质 破坏，其疗效显著优于MTX (Larsen评分) DMARDs治疗类风关的疗效及安全性的荟萃分析： 对比MTX，LEF在ACR20及骨质破坏方面，两者疗效相当 在改善生活质量及躯体活动功能方面，LEF疗效更佳 n在ACR20和ACR50、生活 质量、医生总体评估和 降低CRP方面，来氟米特 优于SSZ。 2010年EULAR推荐，小分子DMARDs是RA治疗的基础用药 ，而爱若华做为一线DMARDs，疗效与MTX相当 LEF单药疗效：临床缓解率 n一项大样本前瞻、开发、非干预、多中心临床研究（by Kellner H et al） 308例早期RA患者（病程1年）接受LEF治疗。 治疗24周，患者DAS28缓解率为25%。 尽管没有对照，在PREMIER试验和COMET试验中，MTX单药组 DAS28缓解率分别为21%和23%。 Clin Rheumatol 2010; 29:913920 来氟米特联合MTX对TNF、IL-1和IL-6等炎症因子 具有叠加的抑制效应 %MTX+安慰剂MTX+爱若华 ACR2019.546.2 退组率24.823.1 不良事件发 生率 89.589.2 爱若华联合MTX显著提高ACR20缓解率 两组不良事件发生率类似 美国、加拿大多中心随机对照试验 入组263例RA患者 用药方案：爱若华 10mg/d+MTX 15 20mg/w；MTX 1520mg/w 观察时间：6个月 国外第三版风湿病学教科书示 ，来氟米特联合MTX治疗RA较 MTX单药疗效更优 n爱若华联合生物制剂组患者的疾病 活动度（DAS28和血沉ESR）显著高 于MTX联合生物制剂组患者 n来氟米特与MTX组对治疗出现反应 的患者比例类似，所以来氟米特可 替代MTX，与TNF抑制剂联合应用 治疗RA TNFTNF抑制剂联合抑制剂联合MTXMTX或或LEFLEF的疗效比较的疗效比较 来氟米特与来氟米特与TNFTNF拮抗剂联合应用拮抗剂联合应用-COLEBI-COLEBI研究研究 2009年美国ACR年会 n目的：观察来氟米特与MTX分别联合TNF抑 制剂治疗RA的疗效和安全性 n资料来源：国际多中心回顾性分析研究 对比MTX组，来氟米特联合TNF 抑制剂组的患者病情更重（关 节破坏、合并激素和既往临床 用药） 来氟米特组DAS28降低 幅度高于MTX组 来氟米特组对治疗出现反应的患 者比例高于MTX组，来氟米特联合 TNF抑制剂治疗RA疗效优于MTX RTX+LEF组能更有效降低 DAS28指数，6个月和12个 月疗效优于RTX+MTX组或 RTX单药组 利妥昔单抗联合DMARD-来氟米特或 甲氨蝶呤在治疗RA中的疗效: ERERRA协作组1年随访的研究结果 RTX+LEF组能达到更高的 良好反应率，6个月和12 个月疗效优于RTX+MTX组 或RTX单药组 n对于未应用过小分子DMARDs的患者，MTX、LEF、SSZ的药物经济性最佳 与SSZ比较，LEF的性价比良好 与MTX比较，LEF的性价比结果不一致 LEF可能具有延迟应用生物制剂的效应 n只有在小分子DMARDs无效情况下，抗TNF才具有一定的药物经济性 2004年J Rheumatology发表论文显示：来氟米特的不良事件是“可 控的”，主要包括腹泻、转氨酶升高、脱发、皮疹等，大多数专家建议 不良事件好转、相关治疗结束后，可再次服用来氟米特 爱若华国内安全性观察爱若华国内安全性观察 排序不良事件不良事件计数不良事件发生率（%） 1ALT3050.51 2恶心/呕吐1580.27 3AST1550.26 4皮疹1530.26 5脱发1510.26 6腹泻1180.20 7WBC1130.19 8食欲不振770.13 国内唯一经过大样本量安全性队列研究验证的来氟米特（爱若华） 为期4年、对59351例服用爱若华的风湿病患者的安全性随访结果 总体不良事件发生率为2.98%，没有超过1%的不良事件； 按不良事件的发生率高低排序如下： 16年间五个版本RA建议所探讨的小分子DMARDs 羟氯喹 柳氮磺氨吡啶 甲氨蝶呤 硫唑嘌呤 青霉胺 金诺芬 羟氯喹 柳氮磺氨吡啶 甲氨蝶呤 硫唑嘌呤 青霉胺 金诺芬 来氟米特 1996 2002 2008 2010 2012 1996 2002 2008 2010 2012 甲氨喋呤甲氨喋呤 来氟米特来氟米特 羟氯喹羟氯喹 柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶 米诺环素米诺环素 Arthritis Rheum 1996;39:713-722. Arthritis Rheum. 2002;46:328-346. Arthritis Rheum( Arthritis Care 59:762-784. 甲氨喋呤甲氨喋呤 来氟米特来氟米特 羟氯喹羟氯喹 柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶 米诺环素米诺环素 甲氨喋呤甲氨喋呤 来氟米特来氟米特 羟氯喹羟氯喹 柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶 米