药物基因组学AND个体化给药.pptx

药物基因组学药物基因组学药物基因组学药物基因组学 ANDANDANDAND 个体化给药个体化给药个体化给药个体化给药 武警浙江总队杭州医院药剂科武警浙江总队杭州医院药剂科武警浙江总队杭州医院药剂科武警浙江总队杭州医院药剂科 医院业务授课系列 药物基因组学的研究步骤大致如下：(1)依 据；(2)研究；(3)研制；(4)在病人。 药物基因组学药物基因组学药物基因组学药物基因组学 ANDANDAND 个体化给药个体化给药个体化给药个体化给药 众所周知，治疗疾病的药物成千上万，即使针对 一种疾病的治疗药物，往往也有数种甚至10多种。 药物基因组学，又称基因组药物学或基因组 药理学，是药理学或基因组学的一个分支。 主主 要要 内内 容容 研究背景 药物基因组学的概念 基因多态性与药物作用相关性研究现状 药物基因组学研究在个体化给药中应用 应用药物基因组学指导用药应符合以下原则 ：(1)患者；(2)基因；(3)基因检测。 一是即有效又无毒副反应 二是有效但有一定的不良 反应 三是无效也无害 用药后不但没有效果，反而 有比较严重的毒副反应 医生和病人皆大欢喜，这是最好的结果 药物进入人体药物进入人体 dede 四种结果四种结果 病人在大多数情况下是可以接受的 好在多数医生会在数天内发现药物无效 会更换药物，因此这种情况无伤大雅 最让人无法接受和容忍，病人的病情雪 上加霜！ 一部分疾病得到了治愈或控制，但也难免有一部分药物一部分疾病得到了治愈或控制，但也难免有一部分药物“文不对题文不对题”， 最终医生是最终医生是“劳而无功劳而无功”，加剧了目前已经十分紧张的医患关系，加剧了目前已经十分紧张的医患关系。 不同药物在人群中的有效率不同药物在人群中的有效率 Hong-Guang Xie，Frueb FW.pharmacogenomics steps toward Personalized Medicine Personalized Medicine 2008;2:325327 药药药药 物物有效率有效率 选择选择选择选择 性性环环环环氧化氧化酶酶-2-2抑制抑制剂剂剂剂 80% 80% 抗抑郁抗抑郁药药药药62%62% 抗哮喘抗哮喘药药药药60%60% 抗心律失常抗心律失常药药药药60%60% 抗糖尿病抗糖尿病药药药药57%57% 抗急性偏抗急性偏头头头头痛痛药药药药52%52% 预预预预防偏防偏头头头头痛痛药药药药50%50% 抗抗HCVHCV药药药药47%47% 抗尿失禁抗尿失禁药药药药40%40% 抗阿茨海默症抗阿茨海默症药药药药30%30% 抗抗肿肿肿肿瘤瘤药药药药25%25% 比如比如： 有的人仅仅接触极微 量青霉素即发生过敏反 应性休克，有的甚至死 亡，而更多的人则无不 良反应。 药物的疗效和毒副作用往往应人而异药物的疗效和毒副作用往往应人而异 不同病人对同一药物表现出不同的药 物治疗效果和毒副作用 长长长长期困期困扰扰扰扰我我们们们们的的问题问题问题问题 更多的现象是同一剂量，有些人表现 为无效，有的人甚至中毒 又比如又比如： 如欲达有效治疗作 用，不同人群服用华 法林的剂量可相差 20 倍！ 多因素影响患者对药对药 物的反应应 老年人 儿童 新生儿 肝功能 肾功能 心功能 饮食 吸烟 合并用药 药物反应个体差异 身高/体重 性 别 年 龄 脏器功能 并 发 症病 程 环境因素 遗 传 出现这种现象原因的认识出现这种现象原因的认识 不同病人对同不同病人对同 一药物表现出不一药物表现出不 同的药物治疗效同的药物治疗效 果和毒副作用。果和毒副作用。 此外，更多的此外，更多的 现象是同一剂量现象是同一剂量 ，有些人表现为，有些人表现为 无效，有的人甚无效，有的人甚 至中毒。至中毒。 认识的过程 2. 药代酶、药 物转运蛋 白、药物作 用靶点等的 表达水平不 同 多因素影响患者对药物的反应 1. 个体之间 差异性 3. 基因组DNA双 等位基因上 单核苷酸的 多态性而至 基因多态性 生物化学水平分子生物学水平生物个体水平 药物基因组学的研究步骤大致如下：(1)依 据；(2)研究；(3)研制；(4)在病人。 药物基因组学药物基因组学药物基因组学药物基因组学 ANDANDAND 个体化给药个体化给药个体化给药个体化给药 众所周知，治疗疾病的药物成千上万，即使针对 一种疾病的治疗药物，往往也有数种甚至10多种。 药物基因组学，又称基因组药物学或基因组 药理学，是药理学或基因组学的一个分支。 主主 要要 内内 容容 研究背景 药物基因组学的概念 基因多态性与药物作用相关性研究现状 药物基因组学研究在个体化给药中应用 应用药物基因组学指导用药应符合以下原则 ：(1)患者；(2)基因；(3)基因检测。 PGx 概念：概念： HGP Pharmacology pharmacodynamics 药物基因组学 人类基因 组计划 药理学 药效学 药物基因组学，又称基因组药物学或 基因组药理学，是药理学或基因组学的一 个分支。它是研究基因组或基因变异对药 物在人体内吸收、代谢、疗效及不良反应 产生影响的现象及其机制，从而指导新药 开发和合理用药的一门新学科。 药物基因组学诠释药物基因组学诠释 FDAFDA “研究DNA和RNA特征的变异与药物反应相关性的科学 ”or“研究一个大的基因集成，乃至整个基因组的变 异与药物作用不定之间的相关性”or“药物(药理学) 与基因组相结合的科学” 学术界学术界 “基因功能学与分子药理学有机结合的科学”or“以 药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与其相 关性” 更为更为 具体具体 “研究完整基因，包括基因特性、基因表达及基因功 能在药物效应个体差异中的作用” 相对简单地运用已知的基因 理论改善病人的治疗 药物基因组学不是以发现人 体基因组基因为主要目的 以药物效应及安全性为目标 ，研究各种基因变异与药效及安 全性的关系 HGPHGP PGxPGx 和一般意义上基因学区别和一般意义上基因学区别 药药药药物基因物基因组组组组学学带带带带来的益来的益处处处处 过去2001 年起 15 年 $8.8 $8.8 亿亿 平均需时 平均耗资 新药开发 药物治疗 可为患者的 选药决策提供更多 信息，使之更好地 进行靶向治疗、降 低不良反应以及对 疾病的早期干预成 为可能，从而获得 药物经济学的最佳 效益/成本比。 2 年 $3 $3 亿亿 有了具体而又明确的方 向，不仅可大大加快开发 新药的速度，而且还可节 约大量资金。 药物基因组学为 21世纪实现真正意义 的个体化给药从 “One size ( or dose ) fits all 到 Is this drug ( dose ) for you” 打下了坚实 的科学基础。 药物基因组学药物基因组学药物基因组学药物基因组学 ANDANDAND 个体化给药个体化给药个体化给药个体化给药 众所周知，治疗疾病的药物成千上万，即使针对 一种疾病的治疗药物，往往也有数种甚至10多种。 药物基因组学，又称基因组药物学或基因组 药理学，是药理学或基因组学的一个分支。 药物基因组学的研究步骤大致如下：(1)依 据；(2)研究；(3)研制；(4)在病人。 主主 要要 内内 容容 研究背景 药物基因组学的概念 基因多态性与药物作用相关性研究及现状 药物基因组学研究在个体化给药中应用 应用药物基因组学指导用药应符合以下原则 ：(1)患者；(2)基因；(3)基因检测。 个体化药物治疗涉及多因素个体化药物治疗涉及多因素 单独分析某一变量的影响并不可靠， 多因素分析结果更接近真实情况。 60% 遗传因素遗传因素 病理因素病理因素 用药用药因素因素 个体因素个体因素 病理机能 病程 人种、种族 家族遗传 用药方案 合并用药 体内过程 年龄、性别、体重 生理机能 生活习惯 40% 药药药药物物疗疗疗疗效和毒性的个体差异效和毒性的个体差异 基因组 药代动力学 药物代谢酶 药物作药物作 用受药物用受药物 代谢、转代谢、转 运、靶点运、靶点 多态性控多态性控 制制。 基因变异 (单核苷酸多态性) 药物转运体药物靶点 药效动力学 药物疗效和毒性的个体差异 PGxPGx研究的研究的内容内容 研究内容 基因多态性与 药物毒性 Example 基因多态性与 药效 基因多态性与 耐药、抗药性 基因多态性和 群体 内容 1内容 2内容 3内容 4 * 基因多态性与药物作用相关性的研究 CYP2C9催化代谢大 多数的抗凝药物, 该酶的基因变异会 导致患者发生出血 的严重不良反应, 甚至死亡。 DPYD功能缺陷一方 面可以提高活性5- FU代谢产物的浓度 ，但同时也会产生 严重的毒性不良反 应。 阿片类药物的主要 作用位点阿片受 体，研究显示阿片 受体基因的118位 点具有多态性，其 变异的发生率约为 10。突变后的阿 片受体蛋白对- 内啡肽的结合能力 比天然受体的亲和 力大3倍。 临床上，为什么许 多药物长期使用会 导致疗效下降甚至 无效？一些抗肿瘤 药物等。 6磷酸脱氢酶缺 陷的多态性主要影 响了非洲、亚洲、 地中海人种的男性 对许多药物的敏感 以及日本人对酒精 的敏感性。 第一步第二步第三步第四步 依据公共数据库已报道 的基因多态性及突变情况， 结合观察对象的基因组或基 因测定数据，筛选可能的变 异基因。 研究变异基因对药物吸 收、代谢、疗效和不良反应 的影响。 研制能够用于判断药物 疗效和不良反应的基因诊断 技术或开发变异基因诊断试 剂盒。 在病人使用药物之前， 进行相关基因检测，协助选 择合适的药物，制定恰当的 用药剂量和用药周期。 PGxPGx研究步研究步骤骤骤骤大致如下大致如下 个体化个体化 药物治疗药物治疗 PGxPGx研究的研究的对对对对象象 药物代谢酶 基因 药物转运体 基因 药物受体 基因 药物基因组学研究的对象药物基因组学研究的对象 主要是主要是 通过明确这三类基因的序列及表达变化，来判 断药物有效性、排泄规律及毒副作用。 研究研究现现现现状状及及问题问题问题问题 地缘 研究 应用 人才 水平 单位点、单因素分 析占主要地位；基因型 分析多于单体型分析， 缺少多基因（多位点） 多因素定量化的分 析与方案。 缺乏能提供 该类专业药学服 务的临床药师。 研究工作多为国外 ，样本多为国外，且数 量和深度有限，由于种 族差异，国外研究结果 对国内临床用药指导意 义有限。 研究结果多 停留在定性分析 上，可供临床使 用的定量化方案 少。 多数研究停 留在实验室，缺 少适于临床工作 的个体化方案。 另外，人们（患者、医生）的思想理念另外，人们（患者、医生）的思想理念 的接受也有一个逐步提高的过程，医疗经费的接受也有一个逐步提高的过程，医疗经费 投入、医保政策导向和基因检测费用等问题投入、医保政策导向和基因检测费用等问题 ，对该项工作的开展均有一定的影响。，对该项工作的开展均有一定的影响。 研究研究 现状现状 药物基因组学药物基因组学药物基因组学药物基因组学 ANDANDAND 个体化给药个体化给药个体化给药个体化给药 众所周知，治疗疾病的药物成千上万，即使针对 一种疾病的治疗药物，往往也有数种甚至10多种。 药物基因组学，又称基因组药物学或基因组 药理学，是药理学或基因组学的一个分支。 药物基因组学的研究步骤大致如下：(1)依 据；(2)研究；(3)研制；(4)在病人。 应用药物基因组学指导用药应符合以下原则 ：(1)患者；(2)基因；(3)基因检测。 主主 要要 内内 容容 研究背景 药物基因组学的概念 基因多态性与药物作用相关性研究现状 药物基因组学研究在个体化给药中应用 (1)患者的基因变异已经被证明可 以影响药物疗效或不良反应； (2)基因检测必须准确； (3)基因检测结果应尊重个人意愿进 行保密。 应用药物基因组学指导应用药物基因组学指导 用药应符合以下原则：用药应符合以下原则： PGxPGx指指导导导导用用药药药药三三原原则则则则 则则 三三 原原 PGxPGx干干预预预预施行个体化治施行个体化治疗疗疗疗的的药药药药物物 药物种类 1.临床常 用、需要 长期使用 的药物。 2. 治疗窗 较窄、超 过治疗窗 用药风险 增大。 3. 药物反 应个体差 异大。 4. 没有替 代药物可 选。 * * 逐步向用药前逐步向用药前让患者接受基因检测让患者接受基因检测靠近靠近 5. 特别昂 贵、资源 紧缺的药 物。 比比较较较较常用的常用的药药药药物与物与PGxPGx的关系的关系 他汀类药物 SLCO1B1基因的变异会导致其编码蛋白在肝内 增加结合他汀类药物的能力，使药物在体内 过量残留。 硝酸甘油 乙醛脱氢酶2基因(ALDH2)如果有变异，则会 降低酶的活性，无法产生有效 “一氧化氮” ，使得硝酸甘油难以发挥药效。 华法林 CYP2C9基因变异的个体在接受华法林治疗时 对剂量的需求低，达到稳态浓度的时间比较 长，在治疗初期有更高的出血危险性。 别嘌呤醇 可能会有严重的皮肤反应。在使用别嘌呤醇 的病人中，凡是产生皮肤不良反应者，100% 会有HLA-B*5801基因变异。 卡马西平 在亚洲人群中，每1000人就有1-6人会出现严 重甚至致死的皮肤反应。其原因是患者具有 人白细胞抗原等位基因HLA-B*1502。 伊立替康 UDP葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)可以催化 SN-38代谢为无活性的SN-38G。UGT1A1基因突 变会造成中性粒细胞降低及其它毒性反应。 氨基糖苷类抗生素 大量研究证实，线粒体DNA 12S rRNA基因 A1555G或C1494T这两种基因变异，是氨基糖 苷类抗生素引发感音神经性耳聋的罪魁祸 首。 氯吡格雷 CYP2C19基因的变异体对氯吡格雷的药动学及 药效学均有不同程度的影响。有些变异可使 药效下降，有些变异则可增加出血的危险。 三个有意思的案例三个有意思的案例 男性患者，62岁，诊断：慢性淋巴系白血病，化疗 3个月后，因发热、疲劳、呼吸困难入院；同时因几年 前发生创伤后癫痫而长期服用丙戊酸1500mg/d；入院后 检查双侧肺部有感染，还发现酵母菌， 加拿大学者，报告1例产妇因外阴切开术止痛而给 予可待因60mg/q12h，产后10天喂养不佳改用母乳泵喂 养，到第12天婴儿皮肤呈灰色，第13天死亡；监测血浓 度吗啡为70ng/ml；而第10天时母亲的吗啡 瑞士籍某男性患者，在冬季发作抑郁症时，即使服 用正常剂量的三环类抗抑郁药也发生较严重的不良反应 ，在了解患者病