药动学、药效学.ppt

第 3 7节 药物动力学的基本概念 1 梯形面积法 求AUC0t 2 时量曲线 时量关系：血药浓度随时间推移而发生变化的规律 药时曲线：以血药浓度为纵坐标，时间为横坐标作图 时效关系：药物效应随时间变化的规律 血 药 浓 度 时间 潜伏期持续期残留期 最小有效浓度 最小中毒浓度 高峰 浓度 安全 范围 高峰浓度 非静脉给药的时量曲线 Tmax 3 时量曲线的意义 1.时量曲线的形态-定量分析药物体内动态变化过程 2.时量曲线的时间段-反映药物在体内的时间过程 3.曲线下面积（AUC）-反映进入体循环药物的相对量 不同的房室模型，不同的给药 途径有不同的药时曲线形态 4 时 间 血浆药物浓度 (mg/L) 口 服 静脉注射 5 房室模型提出的背景 药物应用以后，其吸收、分布、代谢、 排泄等过程是同时进行的，药物在体内 的量随时间而不断变化药物体内过程 是一个复杂的生物系统。 体内过程 复杂系统 房室模型 体内过程 简化系统 目的是为了数学处理的方便 一 房室模型 6 房 室 模 型 n 视身体为一系统，按动力学特点分若干房室 n 为假设空间，与解剖部位或生理功能无关 n 转运速率相同的部位均视为同一房室 n 因药物可进、出房室，故称开放性房室系统 n 开放性一室模型和开放性二室模型为常见 7 一室模型：体内药物瞬时在各部位达 到平衡，即给药后血液中依度和全身 各组织器官部位浓度迅即达到平衡 一室模型 二室模型 二室模型：药物在某些部位的药物浓度和血 液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中 的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被 归并为中央室，后者则归并成为外周室 药物动力学的基本模型 8 药物转运的速度方程 n=1 一级速度过程：药物在常用剂量时的 体内过程多具有或近似一级动力学过程 d d t = kxn 一定量的药物，从一 个部位转运到另一部 位，转运速率与转运 药物量的关系 n=0 零级速度过程：恒速静脉滴注，控释制剂 9 常见的速率常数 ka：吸收速率常数 ke：总消除速率常数 kn：尿药排泄速率常数 k12：双室模型中从中央室向周边室转运的一级速率常数 k21：双室模型中从周边室向中央室转运的一级速率常数 k10：双室模型中从中央室消除的一级速率常数 k0：零级滴注（或输入）速度 km：代谢速率常数 kM：米氏常数 k= ke+ kb+ kbi + klu+ Kb生物转化速率常数 Kbi胆汁排泄速率常数 Klu肺消除速率常数 10 二 药物消除动力学 体内药物浓度因不断消除而 随时间不断变化 dC/dt = - kCn 消除速率常数 (Rate constant for elimination) 一级消除动力学 n = 1 dC/dt = - kC 零级消除动力学 n = 0 dC/dt = k 11 一级消除动力学 转运（消除）速度与浓度差成正比 12 1 2 4 8 16 32 64 2468101214160 T1/2T1/2T1/2 Slope(斜率) = -Ke 2.303 t1/2 = 0.693 Ke Hours Plasma concentration (ng/ml) 13 结论： 1.一级消除动力学消除药物的半衰期 与C无关，是个恒定值。 2.消除速度常数Ke单位时h-1,它不表示 单位时间内实际消除的药量，而是 体内药物瞬时消除的百分率。 14 零级消除动力学血药浓度按恒定消除速度进行消 除与血药浓度无关=定量消除.多数情况下是体内药量过大,超 过机体的最大消除能力所致. dC dt = - k0 积分得： Ct =-k0t+ C0 若Ct = 1/2 C0t1/2=0.5C0/K 15 消除 5单位/h 2.5单位/h 1.25单位/h 消除2.5单位/h 2.5单位/h 2.5单位/h 16 三 药物代谢动力学重要参数 （一 ）生物利用度（bioavailability) 概念： 指非血管给药时，药物实际吸收进入血液循环的 药量占所给总药量的百分率.用F表示： F=A/D100% 绝对生物利用度（%）= 口服等量药物AUC 静注定量药物AUC 100% 相对生物利用度（%）= 待测制剂AUC 标准制剂AUC 100% 药物代谢动力学重要参数 17 hrs Plasma concentration 峰浓度（Cmax） 一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡 达峰时间（Tmax） 给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrs AUC 曲线下面积 单位：ngh/mL 反映药物体内总量 Area under curve 18 生物利用度的药理学意义： 1.评价药物吸收率、药物制剂质量或生物等效 性的一个重要指标 2.绝对生物利用度可评价同一药物不同给药途 径的吸收程度 3.相对生物利用度可反映不同厂家同一制剂和 同一厂家的不同批号药品的吸收情况 4.同一药物的不同制剂AUC相等，吸收快的血 药浓度达峰时间短且峰值高 药物代谢动力学重要参数 19 三个药厂生产的地高辛 20 （二 ）表观分布容积 指假设体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的 药物分 布体液容积，单位常用Lkg，也有用L。常 指静脉注射一定量药物待分布平衡后，按测得的血浆 药物浓度计算该药应占有的血浆容积。静脉注射药物 后未待分布平衡实际上已有部分药物自尿排泄或经肝 脏转化而消除。故需多次测定Cp作时量图，将稳定消 除段向0时延升Y轴交点求得理论上静脉注射药量在体 内分布平衡时的血浆药物浓度C0 Vd=A/C0 不是实际的体液间隔大小多数药物的Vd血浆容 积 21 表观分布容积 nVd值是由药物的理化性质决定的常数， 它代表药物透膜转运和分布到体内各部 位的特性。 n根据Vd可推算体内药物总量、血药浓 度、达到某血药浓度所需药物剂量、药 物的排泄速度 nVd与药物排泄速度的关系： Vd排泄 快 22 （三）消除半衰期（Half-life, t1/2） 定义：血浆药物浓度消除一半所需时间 特点：半衰期反应药物在体内消除药物的能力 意义：衡量一种药物从体内消除速度的指标 23 （四 ）清除率 (Clearance) 定义 单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映 肝肾功能，通常指总清除率CL=RE/Cp 单位：L/h RE-消除速率(rate of elimination)单位时间内被机 体消除的药量。 Ke-消除速率常数(h-1),体内药物瞬时消除百分率 RE=KeA Cp-当时的血药浓度 Cp=A/Vd CL=KeVd AUC=C0/Ke CL=KeVd=C0Vd/AUC=A/AUC 药物代谢动力学重要参数 24 在一级动力学药物中，开始恒速给 药时，药物的吸收快于药物的消除 ，体内药物开始蓄积。 血药浓度与时间的关系 At=A0 (1-e-kt) 四 连续恒速给药 25 注意:Dm-维持量 给药间隔时间 定义：给药速度等RA于消除速度RE时， 血药浓度维持在一个相对稳定的水平 Css=RE/CL=RA/CL =Dm-1/CL=Dm -1/KeVd 静脉恒速滴注血药浓度可以平稳达到Css 分次给药血药浓度上升与静滴相同，实际上血药 浓度上下波动；给药间隔时间越长，波动越大. Css-max=AVd-1/1-e-kt Css-min=Css-maxe-ket 26 稳态约经4-5个半衰期 达到时间与剂量无关 时间（半衰期） 血药浓度 稳态浓度 与给药间隔和剂量相关 与生物利用度和清除率相关 27 连续给药的药时曲线的意义 1.稳态水平的高低与给药总量成正比 2.稳态浓度的波动幅度与给药的间隔成正比 剂量不变，加快给药的频率体内药物总量增加峰谷 浓度差缩小 延长给药间隔体内药物总量减少，峰谷浓度差加大 3.达稳态浓度的时间与t1/2成正比 28 成都医学院药学院药理教研室 第3章 药物效应动力学药物效应动力学 PharmacodynamicsPharmacodynamics 药物的基本作用 药物剂量与效应的关系 药物与受体 29 第 一 节 药物的基本作用 30 一 药物作用和药理效应 血管收缩 心率加快 血压升高 NE -R 药物作用 药物与机体组织间的 原发作用（动因） 药理效应 药物原发作用所引起 的机体器官原有功能 的改变（结果） 一般情况下，药物作用和药理效应两个词互相通用 31 两个公式与推论 药物特异性=f（药物化学结构） 药物的化学反应专一性强 药物选择性=f（体内分布,组织细胞结构和功能,药 物与组织细胞亲和力,组织细胞对药物的反应性） 选择性高 药理活性高 针对性强 不良反应少 药物作用的选择性/特异性 32 阿托品 Glands Eye Smooth muscle Heart 血管 CNS（中枢） BlockM-R 特异性 选择性 具有相对性 特异性和选择性 二者不一定平行 意义： 1)是药物分类的依据 2)是临床选择用药的依据 3)是评价药物的依据 药物作用的选择性/特异性 33 二 治疗作用 分类特点用药目的举例 对因治疗治本 消除原发致 病因子 化疗药品 对症治疗治标改善症状 解热镇痛 药 补充治疗替代疗法 补充营养和 代谢不足 激素类药 34 药物 作用 副反应 毒性反应 后遗效应 继发反应 停药反应 变态反应 特异质反应 耐受性 依赖性 对因治疗 对症治疗 治疗作用 不良反应 对机体不 利、不符 用药目的 治疗作用与不良反应的判断标准：用药目的 三 不良反应 35 三 不良反应 A型药物不良反应（ 量变型异常） B型药物不良反应（ 质变型异常） 概 念 药物的药理作用增 强所致 正常药理作用完全无 关的一种异常反应 特 点 可以预测 一般很难预测 临床特 征 发生率高 死亡率低 发生率低 死亡率高 种 类 副作用 毒性作用 后遗效应 继发反 应 药物异常性和病人异 常性 产生机 理 药物动力学原因 遗传 药物分解与杂 质和赋形剂等 36 1. 副反应(Side reaction)： 2. 治疗剂量出现的与治疗无关的作用 二 不良反应 阿托品 lGlands Eye lSmooth muscle lHeart 血管 lCNS M-R 特异性 选择性 原因：药物作用选择性低 特点： 一般不太严重 可以减轻或避免 可以预知 相对性（根据用药目的不同而转化） 药物的辩证法 37 2.毒性反应 用量过大或用药时间过长对机体功能、形态产生损害 损害循环呼吸 神经系统 剂量过大 急性毒性 用药时间过长 慢性毒性 损害肝肾骨髓 内分泌等 致突变 致癌 致畸 特殊毒性 潜在毒性 特点： 危害性大 应该避免 可以预知 38 苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦 长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月 3.后遗效应（After effect） 停药后残留药物引起的生物效应 注意后遗效应与副作用的区别 两者浓度不同；作用性质不同 原因：药理作用或其效应的结果的消除慢于药物的消除 特点：可预知 39 4.继发反应(secondary reaction)： 由药物的治疗作用引起的不良后果。故也称治疗矛盾 。 例：久用广谱抗生素引起的二重感染 糖尿病性便秘使用乳果糖、麻仁丸等 原因原因：药物的药理作用干扰了机体的正常功能。药物的药理作用干扰了机体的正常功能。 特点：可预知、可防治。特点：可预知、可防治。 注意后遗效应与继发反应的区别 药物作用的两重 性 40 5.变态反应（Allergy） 机理 D + P DP （半抗原） （全抗原） 药物不同，反应相同 仅见于少数特异质病人，很小量即可引起 41 5.变态反应（Allergy） 变态反应的类型 常见药物的变态反应 青霉素-过敏性休克 氯霉素-再生障碍性贫血 磺胺类-溶血性贫血 42 药物即毒物，利弊并存 必须权衡，正确应用 43 第 二 节 药物剂量与效应的关系 44 药物的量效关系 药物的剂量-效应关系（量效关系）： 指在一定范围内，药物剂量与效应之间的规律性变化 剂量：用药的份量.最小有效量+最小中毒量+治疗量 剂量大小 血药浓度高低 药理效应 决定 决定 决定 在一定范围内剂 量的改变，效应 也随着改变 血药浓度的单位是(mg/L) 45 药物的量效关系 药物的剂量-效应关系（量效关系）： 指在一定范围内，药物剂量与效应之间的规律性变化 效应：药物作用的结果是机体反应的表现. 呈连续增减 具体数量 最大效应百分率 量反应 反应性质 阴性/阳性 全/无发生频率 质反应 效应 单一生 物单位 血压死亡/生存 一个群体 46 药物量效曲线 量效曲线： 用药物效应为纵坐标以药物剂量或药物浓度为横坐 标绘制出的曲线. 量反应的量效曲线 剂量对数剂量 通常说的S型量反应曲线 通常说的直方双曲线量反应曲线47 剂量达 阈值方 产生效 应 在一定剂 量范围内 ，效应与 剂量成正 比 增加剂量，可产生最大 效应 达最大效应后增加剂量 不再增强效应 变异性 (variability) 最大效应 (maximum effect) 药物浓度 效应强度 量反应的量效曲线的特点 48 药物量效曲线 量反应