白细胞减少症药物治疗.ppt

白细胞减少症的药物治疗 成都地奥天府 白细胞减少的定义 白细胞减少： 外周血 WBC 4000/ul (4.0x109/L) 中性粒细胞减少（ granulocytopenia） : 中性粒细胞2000/ul(2.0x109/L) 粒细胞缺乏( agranulocytosis ): 粒细胞 500/ul ( 0.5x109/L ) 临床表现 无明显症状/非特异性症状/易感染 病因或诱因明确 起因急骤 进展快 感染重 白细胞减少的症状 免疫功能下降 疲乏无力，头晕，恶心 低热 易感染：上感、泌尿系感染 白细胞减少是否同时有再生障碍性贫血 实验室检查 血像 骨髓像 早期或极期：粒细胞明显减少 粒细胞系统成熟障碍 代偿性增生 恢复期：类白血病现象 发病机制（1） 白细胞生成障碍 骨髓损伤（包括放、化疗引起） 药物引起非免疫性造血抑制 无效造血，生成系统衰竭 发病机制（2） 白细胞破坏或消耗过多 免疫相关性 药物诱发免疫性粒细胞减少 自身免疫性粒细胞减少 同种免疫性粒细胞减少 非免疫相关性 白细胞分布异常 白细胞释放障碍 常见科室 肿瘤科 肿瘤治疗病人在治疗期间出现白细胞减少。 （治疗手段为化疗、放疗、手术+化疗、手术+放疗。 约90%的癌症患者放化疗后会出现白细胞减少等不 良反应。） 常见科室 内分泌科 甲亢治疗手段：药物、131 I治疗、手术 甲亢治疗特点： 1、仍以药物治疗为主，药物治疗不可或缺； 2、常用药物为甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶，治疗周期长 （13年），易复发，13个月易发生WBC降低。 常见科室 血液科 常见病种多数伴有白细胞（或其它两系血细胞）降低 用药特点： 1、住院病人WBC减少程度严重； 2、门诊白细胞减少病人多，80%为免疫抑制性白细胞 减少。 常见科室 传染科 主要病种：病毒性肝炎（乙肝、丙肝）、结核病 慢性乙型肝炎 治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症 治疗。 抗病毒药物：干扰素 核苷（酸）类似物 干扰素不良反应：骨髓抑制。主要表现为外周血白细胞(中性粒细 胞)和血小板减少。如中性粒细胞绝对数1.0109L血小板 50109L，应降低IFN-a剂量；如中性粒细胞绝对数 0.75109L血小板30109L，则应停药。 *慢性乙型肝炎临床治疗指南 丙型肝炎 抗病毒治疗药物： 干扰素（IFN）是抗HCV的有效药物，包括普通IFN-a、复合IFN和PEG- IFN-a。 PEG-IFN-a与利巴韦林联合应用普通IFN-a或复合IFN与利巴韦林联合疗 法 不良反应 干扰素 IFN-a的主要不良反应为流感样症候群、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾 病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发和注射部位无菌性炎症等 。 利巴韦林 最主要的毒性在于其对心脏损伤和血管损伤作用，通常在治疗开始后的1 周至2 周内血红蛋白、红细胞及白细胞开始下降 。 *丙型病毒性肝炎临床治疗指南 结核病 结核病白细胞减少原因： 1、结核感染本身导致的全血细胞减少； 2、治疗药物：利福平、乙胺丁醇；三代头孢类抗生素 结核病临床治疗特点*： 1、治疗周期长，69月/1218月/1824； 2、治疗方案：异烟肼+利福平+比嗪酰胺+乙胺丁醇 3、患者经济条件差，除治疗药物外，保肝药为常处方 *结核病临床治疗指南 免疫抑制剂（Immunosuppresives） 涉及临床学科： 风湿免疫 骨关节 肾内 呼吸 血液 皮肤 肿瘤 处理方式 立即停用可能引起白细胞减少的药物; 避免接触可致本症的化学物质; 寻找并有效地治疗引起白细胞减少的原发病; 预防感染; 适当使用升白药 升白制剂 中药 口服 利血生 维生素B4 鲨肝醇 肌苷 注射剂 集落刺激因子 西药 口服 复方皂矾丸 生血宝合剂 地榆升白片 升白合剂 益血生胶囊 注射剂 升白注射液 生脉注射液 黄芪注射 口服西药升白制剂 利血生 为典型的噻唑羧酸类升白药物，其成分为半胱氨酸和苯乙酸，有促进白 细胞增生的作用，临床用于治疗放疗和化疗引起的白细胞减少症。用量 为口服20mg/次，每日3次，疗程4周。偶见致过敏性皮疹【1】。 维生素B4 核酸的活性部分，为维持生物体代谢功能的必要成分。白细胞缺乏时， 其能促进白细胞增生。剂量为口服1020mg, 3次/d，疗程24周。有报 道维生素B4与其他升白药物（地榆升白片、鲨肝醇）联合应用的总有效 率为66.7%80%【2】，常规剂量下无明显不良反应。 口服西药升白制剂 鲨肝醇（-正十八碳甘油醚） 为动物体内固有物质，在骨髓造血组织中含量较多，可能是体内造血因 子之一，有促进白细胞增生及抗放射线的作用。文献报道，单用鲨肝醇 对化疗药物、放疗或氯霉素等因素所致白细胞减少作用较缓慢，治疗有 效率为55%60%，但效果不稳定【3】；与维生素B4或地榆升白片等联 合应用效果较好。用药剂量为口服50150mg，每日次，46周为一疗 程。有报道服用后会引起咽炎【4】。 肌苷（次黄嘌呤核苷） 是一种以次黄嘌呤为碱基部分的核糖核苷。参与体内能量代谢及蛋白质 的合成，用于治疗各种原因所致的白细胞减少、血小板减少症。但据文 献报道，其有效率仅为50%左右，原因还不十分明了，尚需进一步探讨 。偶见胃部不适和过敏反应，有报道称严重者可致过敏性休克死亡【5】。 常用剂量为口服200400mg，次/d； 静注或静滴200600mg， 次/d。疗程为一周。 口服西药升白制剂 碳酸锂 通过拟细胞因子作用提高白细胞水平。具体机制可能为：锂离子影响 钾、钠离子的三磷酸腺苷酶的活性，锂盐可抑制腺苷酸环化酶、降低环 磷酸腺苷含量有关；刺激集落刺激因子的分泌，促使白细胞集落(CFU- C)的增殖和分化。大部分患者为使用其他升白细胞药物半个月至一个月 无效后加服或单独给予碳酸锂口服0.25/次，一日两次，0.50.75日， 动态监测外周血，每天一次，无反跳即可停药【6】。碳酸锂使用时需要 监测血锂浓度，但由于目前缺乏锂浓度监测措施，临床应用受限。 口服西药 * 作用机制 有效率不良反应 利血生 促进细胞氧化还原作用 60%-70%过敏性皮疹 维生素 B4 核酸的活性成分，维持生物体代谢功能的 必要成分 联用其他升白 药物66.7% -80% 无明显不良反 应 鲨肝醇 动物体内固有物质，骨髓造血组织中含量 较多，可能是体内造血因子之一 55%-60% 有报道称服用 后会引起咽 炎 肌苷参与体内能量代谢及蛋白质合成 50% 偶见胃部不适 和过敏反应 碳酸锂 刺激集落刺激因子的分泌，发挥拟细胞因 子作用 使用其他升白 药后加用 80%-90% 缺乏锂浓度监 测措施，临 床应用受到 很大局限 常用口服西药制剂 西药注射剂* 集落刺激因子( colony stimulating factor, CSF) 粒细胞集落刺激因子( granulocytecsf, G- CSF) 用于肿瘤化疗过程中的中性粒细胞减少症 粒细胞- 巨噬细胞集落刺激因子( granulocytemacrophage csf,GM- CSF) 用于非恶性淋巴瘤、恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病的 骨髓移植后促进定位 西药注射剂主要品种作用机制临床使用及不良反应特点 G-CSF 粒细胞集 落刺激因子 非格司亭 主要作用于中性 粒细胞系造血细 胞的增殖、分化 和活化。在体外G - CSF 刺激骨髓造 血祖细胞中中性 粒细胞集落的形 成, 延长成熟中性 粒细胞的存活时 间, 活化中性粒细 胞。 不能与化疗药物同时使 用。略有轻度骨骼疼痛 、静脉炎、皮疹、低热 、ALT升高、消化道不 适。临床使用率高于来 格司亭。疗效确切 、起效时 间短、剂 量限制性 毒性、不 良反应较 大、价格 昂贵 来格司亭 常用于肿瘤化疗过程中 的中性粒细胞减少症。 其不良反应常见有骨痛 、腰痛、胸痛、头痛、 皮疹、发热、食欲减退; 偶见有寒战、肌痛、局 部注射部位反应 培非格司亭是非格司亭与聚乙二醇 经共价结合形成的一种 新分子,较非格司亭半衰 期增长约10 倍 GM-CSF 粒细胞-巨 噬细胞集 落刺激因 子 沙格司亭 促使造血干、 祖细胞增殖和 分化,刺激粒、 单核巨噬细胞 生长和成熟,也 有促进巨核细 胞和嗜酸性粒 细胞生长的作 用, 不良反应是发热，皮 疹, 皮下注射部位红 斑、低血压、水肿、 胸痛、骨痛和腹泻 疗效确切 、起效时 间短、剂 量限制性 毒性、不 良反应较 大、价格 昂贵 莫拉司亭 不良反应是骨血压下 降、脾肿大、尿酸、 乳糖脱氢酶和碱性磷 酸酯酶可逆性升高; 偶见有发热、头痛、 寒战、肌痛等, 局部 注射部位反应、暂时 性室上性心律失常、 心功能不全、高血压 或低血压、颅内高压 、惊厥、肺水肿、晕 厥、呼吸困难 西药注射剂主要品种作用机制临床使用及不良反应特点 集落刺激因子临床使用存在的问题 放化疗后2448h才可使用 存在剂量限制性毒副作用 对孕妇、18岁以下病人的有效性、安全性及对人类生殖系统 的影响尚未确定 用量大、费用昂贵、作用短暂 治疗疗中： 2.0109/LWBC4.0109/L：口服升白制剂剂 WBC2109/L：联联合G-CSF100g，皮下或静脉 注射给药给药 ，qd。WBC5109/L时时停用G-CSF， 继续继续 服用口服升白制剂剂，如为为中药药口服制剂剂可巩 固用药药1-2周。 常用中药口服升白制剂 复方皂矾丸 由皂矾、西洋参、海马、肉桂、大枣、核桃仁六味药组成。文献报道其 对肿瘤及急性白血病放、化疗所致的骨髓损伤，甲状腺功能亢进症伴发 白细胞减少等有治疗作用【9】 作用机制为增加骨髓造血细胞，加速造血 细胞生成、分化、成熟 。剂量为每次9粒，l天3次，疗程为 13周。 生血宝合剂 成分为墨旱莲、女贞子、桑椹、黄芪，何首乌（制）、白芍、狗脊 七味 药组成。用于恶性肿瘤放化疗所致白细胞减少 。作用机制可能为提高干 细胞分化池中干细胞的增殖能力，从而促进血细胞生成 。减少外周血细 胞破坏的程度，减少细胞破坏，消耗过多 。调节循环池及边缘池的比例 ，进而调节细胞分布紊乱。 地榆升白片 由单味中药地榆制备而成，主要化学成分为皂苷、鞣质以及黄酮等。作 用机制为促进造血干细胞增殖分化，防止放化疗对骨髓造血组织的损伤 破坏，改善骨髓造血微循环，提高白细胞水平；能促进造血干/祖细胞的 增殖与分化，诱导造血生长因子的产生，低浓度即可引起粒单系造血祖 细胞集落数升高【10】。其促进造血的有效成分为地榆皂苷【11】。对已经 发表的65篇相关文献进行Meta分析【12】显示，肿瘤放化疗过程中预防及 治疗应用地榆升白片升高白细胞疗效确切；对重度白细胞减少症，其与G -CSF联用可减少G-CSF用量，减轻G-CSF的不良反应，降低治疗费用。 地榆升白片无严重不良反应。应用较为安全。用药剂量为每次24片，3 次/d，2030d为一疗程。 升白合剂 主要成分为淫羊藿、补骨脂、附子、枸杞子、黄芪等 。温肾健脾，补益 气血；用于癌症放、化疗引起的白细胞减少属脾肾阳虚，气血不足证侯 者【13】 。个别病人服后有轻度胃脘不适。每日3次，每次40毫升 。阴虚 火旺及有出血倾向者禁用。热毒证禁用。孕妇禁用。 益血生胶囊 是由黄芪、党参、阿胶、鹿角胶、龟板胶、紫河车、牛骨髓 、鹿血等22 味中药组方而成, 具有健脾益气生血、补肾养血 填精之功效。保护血细胞，促进骨髓有核细胞增殖分化。口 服，一次4粒，一日3次，儿童酌减。以阿胶和鲨肝醇分别为 对照组, 结果治疗组与对照组比较有显著差异( P 0. 01) 【14 】 常用中药注射剂 升白注射液 升白注射液主要含黄芪、党参、当归、白芍、淮山药、鸡血藤、枣仁、 柏子仁等。有文献报道【15】其作用不一定是刺激骨髓制造各种细胞, 为制 造各血细胞提供原料, 而是升白注射液的升气补血作用, 使血液中各种细 胞重新分布所至。 生脉注射液 生脉注射液是由红参、麦冬、北五味按13, 121, 156 组成的无菌注射 液。两篇文献报道【16】 【17】以参脉注射液治疗白细胞减少症,并以利血生 治疗组进行对照, 结果白细胞数治疗组明显高于同期对照组( P 0. 01) , 且升高所需时间治疗组低于对照组( P 0. 05) 。 黄芪注射液 黄芪注射液黄芪注射液临床应用治疗再生障碍性贫血和白细胞减少症已 获得明显疗效。文献报道【18】以黄芪注射液治疗白细胞减少症有效率达 可92%, 对照组为68%, 两组比较有极显著差异( P 0. 001) , 且改善症状 较快, 无明显毒副作用。 中药制剂特点 目前治疗白细胞减少症的中药制剂大部分是口服制剂, 大部分作用机制及有效部位不明确，起效缓慢, 对于 急性病症, 无法与化学药相比。加之有效部位不明确, 其升白机理还有待进一步研究。 不良反应较西药少 价格便宜 性价比高 参考文献 1 魏兰军,秦福英.利血生致过敏性皮疹1例J. 菏泽医学专科学校学 报,1998，10（4）：128-128. 2易瑛.强力生白片加VitB4预防化疗后骨髓抑制的作用J.华西医学 ,2007，22（4）：745-746. 3唐雪梅，梁金秋，何文华,等.地榆升白片与鲨肝醇治疗白细胞减少症 疗效比较J.华西医学，2007，22（4）：789-789. 4孙海英.鲨肝醇薄膜包衣片引起咽炎J.药物不良反应杂志，2001，3 （4）：257-257. 5荆晓英.48例由肌苷引起的输液反应J.中国药物滥用防治杂志 ,1999,5(1):39-39. 6冀建设，赵霞.应用碳酸锂治疗白细胞减少的临床观察分析J.中华 临床医学研究杂志，2006，12（12）：1650-1651 7李静，陶维良,魏世东，等.重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF） 的安全性与临床评价J.中国医院用药评价与分析，2008，8（7）：484 -486. 8伍晓华，李彬彬.白细胞减少症治疗药物谁主沉浮J.中国医院用药 评价与分析 ， 2005，5（3）：133-137. 9周国华.复方皂矾丸治疗甲状腺功能亢进症伴发白细胞减少症临床疗 效观察J.实用中西医结合临床，2005，3（5）：25-26 10高小平，刘忠荣，李伯刚，等.地榆